Die Steuerung zellulärer Prozesse läuft häufig über nachträgliche Veränderungen bereits vorhandener Proteine. Wissenschaftler haben nun gezeigt, dass das reversible Anhängen von so genannten Acetylgruppen (Essigsäureresten) praktisch alle Lebensbereiche der menschlichen Zelle beeinflusst und eine viel größere Bedeutung hat als bisher vermutet.
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Ob Zellteilung, Signalübertragung oder Alterungsprozesse – überall spielen Acetylgruppen als molekulare Schalter eine Rolle. Dies macht die beteiligten Moleküle auch zu einem wichtigen Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Erkrankungen wie Krebs, Alzheimer und Parkinson, so die Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie und der Universität Kopenhagen im Wissenschaftsmagazin „Science“.
Acetylierung als Universalprinzip
Proteine werden gesteuert, indem kleine Schaltermoleküle an sie andocken und dadurch bestimmte Funktionen an- oder abschalten. Im Fall der Acetylierung wird eine Acetylgruppe an das Protein angehängt, die durch bestimmte Enzyme – so genannte Deacetylasen – wieder entfernt werden kann. Dieser Prozess spielt laut den Ergebnissen der neuen Studie für zahlreiche zelluläre Abläufe eine Schlüsselrolle.
Dank einer eigens entwickelten innovativen Technologie konnten die Wissenschaftler zum ersten Mal im gesamten Proteinbestand der Zelle nach Schaltstellen suchen, an denen Acetylgruppen andocken können. Insgesamt entdeckten die Forscher mehr als 3.600 solcher Schaltstellen in fast 1.800 Proteinen auf. Damit ist die Acetylierung viel weiter verbreitet als bisher vermutet.
„Wir konnten die Zahl der bekannten Acetylierungsstellen um den Faktor sechs erhöhen und erstmals eine umfassende Einsicht in diese Art der Protein-Modifikation gewinnen“, erklärt Professor Matthias Mann vom Max-Planck-Institut für Biochemie.
Ohne Acetylierung funktionieren Zellen nicht
Früher gingen Wissenschaftler davon aus, dass die Acetylierung von Proteinen vor allem für die Genregulation im Zellkern eine Rolle spielt. Die neuen Ergebnisse zeigen nun aber, dass praktisch jeder zelluläre Prozess davon betroffen ist, zum Beispiel Zellteilung, DNA-Reparatur oder die Übertragung von Signalen – ohne Acetylierung könnte die Zelle nicht funktionieren.
Wie essentiell Acetylierung sein kann, zeigt das Beispiel Cdc28: Dieses Enzym ist notwendig, damit Hefezellen sich teilen können. Funktioniert der Acetyl-Schalter nicht, wird das Enzym komplett abgeschaltet – die Hefezelle stirbt.
Bald neue Medikamente?
Defekte in der Protein-Regulation tragen nach Angaben der Forscher zur Entstehung zahlreicher Krankheiten bei, daher ist die Acetylierung ein viel versprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Medikamente. Besonders in der Krebstherapie gibt es hierzu schon erfolgreiche Ansätze, die darauf beruhen, dass Deacetylasen gehemmt werden. Zwei derartige Wirkstoffe werden bereits für die Therapie bestimmter Formen der Leukämie eingesetzt.
„Ein anderer Prozess, der wesentlich durch die Acetylierung mitbestimmt wird, ist das Altern“, erzählt der Erstautor der Studie Chunaram Choudhary, der jetzt Professor am Novo Nordisk Center für Proteinforschung der Universität Kopenhagen ist. Die Beeinflussung dieses molekularen Schalters ist daher auch für die Behandlung altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson sehr interessant.
Wie reagieren Acetyl-Schalter auf Wirkstoffe?
Trotz ihrer großen biologischen und klinischen Bedeutung war die Acetylierung in der lebenden Zelle bisher nur schlecht verstanden. Mit Hilfe ihrer neuen Methodik können die Wissenschaftler nun erstmals umfassend untersuchen, wie die Acetyl-Schalter auf Wirkstoffe reagieren – vor allem auch für Medikamentenentwicklung verspricht dies einen erheblichen Fortschritt.
(idw – Max-Planck-Institut für Biochemie, 14.08.2009 – DLO)
