Zum ersten Mal haben Forscher das Genom einer ganzen Familie entschlüsselt und dabei entdeckt, dass Eltern weitaus weniger Mutationen an ihre Kinder weitergeben als bisher angenommen. Wie die Forscher in „Science Express“ berichten, identifizierten sie zudem spezifische Hotspots in den Chromosomen, an denen 60 Prozent des Genaustausches zwischen väterlicher und mütterlicher DNA stattfinden.
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Jedes Kind trägt sowohl Anteile mütterlicher als auch väterlicher DNA in sich. Weitergegeben werden dabei nicht nur Gene und ganze Genblöcke, sondern auch Mutationen, die sich in den elterlichen Genen angesammelt haben. Die allermeisten davon sind winzig und völlig folgenlos für das Kind. Einige von ihnen jedoch können Erbkrankheiten verursachen, die schlimmstenfalls tödlich enden. Lange Zeit vermuteten Genetiker, dass jedes Elternteil im Durchschnitt rund 75 Mutationen an seine Kinder weitergibt, die Rate variiert allerdings mit dem Alter der Eltern.
Vierköpfige Familie komplett sequenziert
Jetzt hat die erste Sequenzierung einer ganzen Familie erstmals erlaubt, die Weitergabe von Mutationen direkt zu ermitteln. Wissenschaftler eines Teams unter Leitung von David J. Galas vom Institute for System Biology in Seattle wählten eine vierköpfige Familie aus, in der jedes der beiden Kinder an einer seltenen Erbkrankheit litt. Beide Erbkrankheiten werden durch rezessive Gene vererbt und sind einzeln schon sehr selten, ihr Zusammentreffen in einer Familie ist extrem ungewöhnlich.
Mit Hilfe der Hochdurchsatztechnologie wurde das Genom jedes Familienmitglieds analysiert und dann mit der Referenz-Gensequenz verglichen, die 2003 durch das Human Genom Projekt ermittelt worden war. „Der Vergleich der Sequenzen der Familie mit dem Human Genom Projekt erlaubte es uns, potenzielle Fehler im Sequenzierungsprozess herauszufiltern“, erklärt Lynn B. Jorde, Professor für Genetik an der medizinischen Fakultät der Universität von Utah. „Um die Mutationsrate abzuschätzen, verglichen wir dann die elterlichen Sequenzen mit der ihrer Kinder. Unterschiede, die sich nicht auf Sequenzierungsfehler zurückführen ließen, mussten durch Mutation (bei der Bildung der Keimzellen) entstanden sein.“
Mutationsrate halb so hoch wie erwartet
Der Vergleich ergab, dass jedes Elternteil nur rund 30 Mutationen an seine Kinder weitergab – deutlich weniger als die bisher geschätzten 75. „Das ist der Vorteil den man erhält, wenn man sich das ganze Genom anschaut“, so Jorde. „Die Mutationsrate war weniger als halb so groß wie wir gedacht hatten.“ Allerdings räumt Jorde ein, dass die Mutationsrate auch vom Alter der Eltern, vor allem des Vaters, beeinflusst wird. Ist der Vater bei der Zeugung älter, steigt die Wahrscheinlichkeit für Mutationen.
„Hotspots“ des Genaustauschs identifiziert
In den normalen Körperzellen ist jedes Chromosomenpaar durch ein vom Vater und eines von der Mutter geerbtes repräsentiert. Bei der Entstehung der Keimzellen – der Vorläufer der Eizellen und Spermien – jedoch findet erstmals ein Austausch zwischen den beiden jeweils homologen Chromosomen statt. Sie lagern sich dazu über Kreuz zusammen, verschmelzen und teilen sich dann wieder entlang neuer Trennlinien.
Um herauszufinden, wo genau diese so genannten „Crossing-Over“ Orte liegen, verglichen die Genetiker Variationen in der elterlichen DNA mit der ihrer Kinder und fahndeten dabei nach Sequenzblöcken, die unverändert auf die Kinder übergegangen waren. An den Stellen, an denen diese Blöcke unterbrochen oder abgeschnitten waren, musste bei der Keimzellenentwicklung ein Crossing-Over stattgefunden haben. „Wir stellten fest, dass 60 Prozent der Crossing-Overs in ganz spezifischen Hotpots der Chromosomen auftraten“, erklärt Jorde. „Wir konnten diese Stellen bis auf das Basenpaar genau identifizieren.
Familiengenome als Basis für Medizin der Zukunft?
Zusätzlich gelang es den Forschern auch, die Genvarianten zu finden, die bei den Kindern die Erbkrankheiten auslösten. Für jede der beiden Krankheiten engten sie das Feld auf jeweils vier Kandidatengene ein. Nach Ansicht der Wissenschaftler werden solche Familienstudien, ermöglicht durch die neuen, schnellen Sequenziertechniken, künftig ganz neue Einblicke in die genetischen Ursachen von auch häufigeren Krankheiten ermöglichen.
„Wir prognostizieren, dass die Informationen über Familiengenome, zusammen mit den relevanten medizinischen und umweltbezogenen Informationen die medizinischen Krankenakten der Zukunft prägen werden“, so Jorde.
(University of Utah Health Sciences, 12.03.2010 – NPO)
