Erstmals haben Forscher einen konkreten Schalter entdeckt, der unsere Lernfähigkeit im Alter vermindert und Demenzen fördert: Ein durch Umwelteinflüsse verändertes Protein in der Hülle der Erbsubstanz führt zur Abschaltung wichtiger Gene im Hippokampus. Wie die Wissenschaftler in „Science“ berichten, könnte diese Erkenntnis sich sogar als Ansatzpunkt für eine zukünftige „Pille gegen Altersdemenz“ entpuppen.
{1l}
Im hohen Alter geistig fit zu sein wünschen sich viele Menschen. Doch die meisten müssen sich mit zunehmendem Alter eher mit den Einschränkungen ihres Lernvermögens arrangieren. Das Älterwerden ist auch der wichtigste Risikofaktor für Alzheimer. Dabei ist in den wenigsten Fällen eine vererbte Form von Alzheimer der Grund dafür, sondern die erworbene Variante. Eine ursächliche Behandlung gibt es für beide Formen bislang nicht. Göttinger Neurowissenschaftler vom European Neuroscience Institut (ENI-G) zeigen jetzt neue Wege für eine mögliche Behandlung auf.
Schlüssel für die Entdeckung war die Epigenetik, der Mechanismus, der es der Umwelt erlaubt, die Aktivität von Genen zu beeinflussen. Die vermittelnden Schaltstellen für diese Interaktion liegen nicht in der Erbsubstanz selbst, sondern in der dreidimensionalen Verpackungsstruktur der Gene, den
Histonproteinen. Impulse aus der Umwelt bewirken an diesen Proteinen je nach Reiz unterschiedliche molekulare Veränderungen. Ein solcher wichtiger epigenetischer Mechanismus ist die Histonacetylierung, bei der Acetylgruppen an bestimmte Stellen der Histone angehängt werden. Sie spielt in den aktuellen Forschungsergebnissen der Göttinger Neurowissenschaftler eine zentrale Rolle.
Verminderte Lernfähigkeit durch abgeschaltete Gene
Erster Schritt der Studie waren Tests zur Untersuchung von Gedächtnis und Lernfähigkeiten an Mäusen im Alter von drei und 16 Monaten. Das besondere Interesse der Forscher galt dabei den Test-Ergebnissen der 16 Monate alten Mäuse, da diese als Mausmodell für den alternden Menschen im Alter um 55 Jahre gelten. Das Ergebnis der Tests war zunächst wenig erstaunlich: Alternde Mäuse zeigen in Gedächtnistests erste Anzeichen für einen Verlust von Lernfähigkeit.
In weiteren Untersuchungen konnten die Forscher zeigen, dass der Verlust von Lernfähigkeit bei alternden Mäusen gekoppelt ist mit einem nahezu kompletten Ausfall aller Gene, die beim Prozess des Lernens eine Rolle spielen. Untersucht wurde hierbei eine bestimmte Hirnregion, der Hippokampus. Dieser ist bei Nagern wie beim Mensch wesentlich für das Lernvermögen. Zudem ist der Hippokampus die Hirnregion, die bei der Alzheimerdemenz als erste geschädigt wird. Während junge Mäuse während des Lernens über 1.500 hippokampale Gene angeschaltet hatten, lag die Zahl bei den alternden Mäusen von 16 Monaten bei nahezu Null.
Genschalter an einem Histon identifziert
Was schaltet diese Gene ab? Ein neues Verfahren zur schnellen Sequenzierung ganzer Genome lieferte den Wissenschaftlern die Antwort. „Erstmals haben wir bewährte verhaltensbiologische Untersuchungstestverfahren zum Lernen mit modernen Verfahren der Genom-Sequenzierung kombiniert“, erklärt André Fischer. Mit Hilfe dieses Verfahrens gelang den Forschern der Blick auf Veränderungen an den Histonen bei jungen und alternden Mäusen. Dabei fanden sie einen Schalter, der die Lern-Gene in der alternden Maus abschaltet: H4K12, das Histon 4, das normalerweise über eine Acetylierung an Position 12 verfügt, ist dereguliert. „Diese eine Veränderung hat bewirkt, dass keine Lern-Gene mehr aktiviert werden können. Unsere Forschungsergebnisse zeigen erstmals, dass es einen kausalen Zusammenhang zwischen epigenetischen Mechanismen und dem Verlust an Lernfähigkeit im Alter gibt“, so Fischer.
Die neuen Erkenntnisse eröffnen einen Weg für Behandlungsmöglichkeiten: „Wenn wir einen solchen Schalter wie H4K12 kennen, können wir uns gezielt auf die Suche nach Substanzen machen, um ihn wieder anzuschalten”, erklärt der Forscher. In früheren Studien haben die Wissenschaftler bereits festgestellt, dass sich die Histonacytelierung auf künstliche Weise durch die Gabe von so genannten HDAC-Inhibitoren erreichen lässt. Ein solche Substanz, die Suberolylanilid Hydroxamid Säure (SAHA),
wird bereits in ähnlicher Funktion zur Behandlung bestimmter Krebsformen an Menschen eingesetzt.
Spezifische Signatur des „alternden Hippokampus“
„Um den Schritt in die Klinik zu tun und Menschen zu behandeln, fehlen uns noch spezifische, sehr gezielt einsetzbare Wirkstoffe. Die derzeitigen HDAC-Inhibitoren sind unspezifisch und wirken nur grob in die richtige Richtung. Sie sind aber nicht geeignet, um die Acetylierung an nur einer bestimmten Position zu erreichen“, so Fischer. Krankheiten wie Alzheimer sind in der Regel multifaktoriell, eine ganze Reihe von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren, wie z.B. das Alter, tragen zur Krankheit bei. Alle Risikofaktoren auszuschalten gilt daher als schwierig, doch Fischer und Co sind zuversichtlich:
„Wir gehen davon aus, dass verschiedenste Risikofaktoren zu ähnlichen Veränderungen der Histoneacetylierung führen. Wir nennen das eine ‚epigenetische Signatur‘. Diese kann als so etwas wie das Nadelöhr von dementiellen Erkrankungen angesehen werden“, so der Forscher. „Eine solche epigenetische Signatur stellt demnach ein sehr gutes Ziel für eine Behandlung dar. Unsere neuesten Forschungsergebnisse zeigen, dass eine veränderte H4K12-acetylierung die epigenetische Signatur des alternden Hippokampus ist.“
(Universitätsmedizin Göttingen, 19.05.2010 – NPO)
