„Wächter des Genoms“ mit dunkler Seite

“Wächter des Genoms“ wird das Molekül p53 genannt: Denn es kann unkontrolliert wuchernden Zellen – und damit dem Krebs – Einhalt gebieten. Doch dieser wichtige Schutzfaktor hat auch dunkle Seiten, wie Wissenschaftler nun in einer Studie in der Fachzeitschrift „Nature Genetics“ zeigen. Denn p53 reagiert auch auf bestimmte Defekte in den Proteinfabriken der Zelle, den Ribosomen, und kann dann bei Mensch und Tier unter anderem Anämie verursachen.

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Wie kommen hellhäutige Mäuse zu dunklen Füßen, Schwänzen und Ohren? Verantwortlich für die gestörte Pigmentierung sind Veränderungen im genetischen Materal der Tiere. Diese Mutationen beeinflussen aber noch weit mehr als nur die Haut- und Haarfarbe der Mäuse. Professor Martin Hrabé de Angelis, Direktor des Instituts für Experimentelle Genetik des Helmholtz Zentrums München, und Helmut Fuchs, der wissenschaftlich-technische Leiter der German Mouse Clinic, gelang mit einem internationalen Forscherteam der Nachweis, dass zwei der genetischen Veränderungen Komponenten der Ribosomen so beeinträchtigen, dass die zellulären Proteinfabriken ihre Funktionen nicht oder nicht mehr ausreichend erfüllen können.

Ribosomenschäden lösen Anämie aus

Es war bereits bekannt, dass Defekte in bestimmten ribosomalen Untereinheiten eine Vielzahl von Konsequenzen haben können. Zum einen ist die Bildung der Ribosomen aus mehreren Komponenten erschwert, was dann aber auch die Produktion von Proteinen beeinträchtigt. Zudem ist die Lebenszeit der betroffenen Zellen verkürzt. Genetisch bedingte Defekte von Ribosomen können aber auch zu schweren Störungen wie der Diamond-Blackfan-Anämie beim Menschen führen. Patienten mit diesem angeborenen Knochenmarkleiden bilden nicht genug rote Blutkörperchen, bleiben im Wachstum zurück und können unter anderem im Schädelbereich Deformationen entwickeln.

Während diese angeborene Anämie beim Menschen sehr selten vorkommt, tritt eine chronische Blutarmut aber bei verschiedenen Leiden auf, nicht zuletzt auch bei manchen Krebserkrankungen. „Die Verbindung zwischen den Mutationen, die die Ribosomen betreffen, und den Störungen wie der Anämie ist recht gut belegt“, sagt Fuchs. „Was bislang fehlte, waren Hinweise auf den zugrunde liegenden Mechanismus.“

Wächter mit „dunkler Seite“

Doch dem Forscherteam gelang jetzt ein wichtiger Nachweis: Die durch fehlerhafte ribosomale Proteine verursachten Erkrankungen haben eine gemeinsame molekulare Ursache. Und dieser Mechanismus führt zu einer Akkumulation von p53, dem „Wächter des Genoms“. Das Molekül ist einer der wichtigsten Faktoren im Kampf des Körpers gegen überschießendes Zellwachstum

und die Entstehung von Krebs. Als sogenanntes Tumorsuppressor-Gen kann p53 verschiedene Gegenmaßnahmen einleiten, wenn sich eine Zelle unkontrolliert teilt – und letztlich sogar deren programmierten Selbstmord auslösen. Die überragende Bedeutung dieses Moleküls zeigt sich auch darin, dass p53 bei rund der Hälfte aller menschlichen Tumoren defekt ist. Doch wie die aktuelle Studie zeigt, hat der „Wächter des Genoms“ auch seine dunklen Seiten und kann sogar Krankheiten verursachen.

Wirkung abhäng vom Zelltyp

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese unerwünschte Wirkung von p53 unterschiedliche Symptome hervorrufen kann“, erklärt Hrabé de Angelis. „Der jeweilige Effekt hängt wohl davon ab, in welchem Zelltyp das Tumorsuppressor-Gen aktiviert wird.“

Das bedeutet aber auch, dass p53 als eine Art Sensor für die Funktionsfähigkeit von Ribosomen fungiert und bei Defekten je nach Zelltyp und Gewebeart verschiedene Symptome auslösen kann. Bei der Diamand-Blackfan-Anämie geschieht dies möglicherweise durch den programmierten Selbstmord von Zellen im Knochenmark, die Blutkörperchen produzieren. „Unsere Resultate erlauben nun hoffentlich eine zielgerichtete Verbesserung der Diagnose und möglicherweise sogar die Entwicklung von Therapien für chronische Blutarmut”, so der Forscher weiter.

(Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, 14.08.2008 – NPO)