Die Saarbrücker Forscher führten beide Datensätze zusammen – zum einen die aus der Nukleinsäuresequenz abgeleitete Aminosäuresequenz und zum andere den dazugehörigen RF-Wert von rund 900 Arevir-Patienten für insgesamt 17 verschiedene Medikamente. Mit diesen Trainingsdaten speisten sie dann eine Support-Vektor-Maschine (SVM) – ein modernes statistisches Lernverfahren. „Der Trick besteht zunächst darin, die Aminosäuresequenz in Nullen und Einsen zu übersetzen, mit denen der Rechner etwas anfangen kann“, erklärt Sing – eine Fleißarbeit.
Die Forscher brachten ihrem Computer zunächst bei, jeder einzelnen Aminosäure einer Sequenz Werte zuzuordnen. Eine 1 für die Aminosäure, die dort codiert ist, und eine 0 für all jene Aminosäuren, die dort eben nicht codiert sind. Da es insgesamt 20 Aminosäuren gibt, wurden so im Handumdrehen jeder Aminosäure 20 Werte – eine 1 und 19 Nullen – zugeordnet.
Geno2Pheno: Prädikat “praxistauglich”
Darüber hinaus fügte der Computer für jede Sequenz, die immerhin zwischen 90 und 250 Aminosäuren lang ist, den Resistenzfaktor ein; also den Hinweis darauf, wie stark das Virus gegen das Medikament resistent ist. Alle Werte zusammen ergeben, so sagt Sing, „einen hochdimensionalen Vektorraum“. Und der wird vom SVM-Algorithmus so lange bearbeitet, bis sich die Werte auf beinahe magische Weise voneinander trennen. Die Support-Vektor-Maschine findet eine Hyperebene, welche die resistenten von den nichtresistenten Werten teilt – und zwar so, dass sie so weit wie möglich voneinander entfernt und sauber getrennt sind.
Geno2Pheno ist inzwischen ein etabliertes Hilfsmittel für viele Ärzte. Seit seiner Einführung im Jahr 2001 wurde das Programm viele tausend Mal genutzt. Ärzte müssen lediglich die Nukleinsäuresequenz (Nukleotidsequenz) des Virenerbguts eines Patienten via Internet in das Programm eingeben und erhalten anschließend für die verschiedenen Medikamente eine Angabe, ob Resistenzen vorliegen.
Gibt es im Blut des Patienten verschiedene Viren, die an den gleichen Stellen unterschiedliche Aminosäuren tragen, werden diese entsprechend ihrem Anteil im Körper berücksichtigt. Statt mit einer 1 erfasst sie die Support-Vektor-Maschine mit 0,5 oder 0,3. Dann gleicht der Computer die neue Sequenz mit den Trainingsdaten ab und ordnet sie entsprechend in den Zahlenraum ein. Da der Rechner über Daten zu 17 Medikamenten verfügt, kann er dem Arzt schließlich mitteilen, gegen welche Medikamente die Virenstämme resistent sind oder eben nicht.
„geno to pheno“
Mehr noch: Da das Programm mit Resistenzfaktoren trainiert wurde, bestimmt der Geno2Pheno-Algorithmus gar, wie stark die Resistenz voraussichtlich ist. Das Maß der Resistenz wird auf dem Bildschirm dann mit einem Wert zwischen 0 und 1 angegeben. Zudem erscheinen die verschiedenen Medikamente in Rot, Gelb oder Grün. Rot bedeutet, dass eine Resistenz vorliegt. Grün zeigt, dass die Viren suszeptibel (nicht resistent) und damit empfänglich für die Arznei sind. Gelb liegt dazwischen. Kurz: Aus den genetischen Daten eines Patienten ermittelt der Computer den Phänotyp – die Resistenz: „geno to pheno“.
Der große Vorteil des mathematischen Verfahrens besteht darin, dass es sekundenschnell und kostenlos ist. Die experimentelle Bestimmung des Resistenzfaktors (Phänotypisierung) hingegen dauert teilweise einige Wochen und schlägt mit mehreren hundert Euro zu Buche.
Zur Absicherung der SVM-Ergebnisse ist die Software noch mit einem zweiten statistischen Lernverfahren ausgerüstet – den Decision Trees (Entscheidungsbäumen). Dieses Verfahren ähnelt einem inzwischen beinahe klassischen Hilfsmittel, das Mediziner für die Wahl der richtigen Wirkstoffe nutzen: Jedes Jahr gibt eine Kommission von zwölf Experten der International Aids Society (IAS) eine Art Karte mit den wichtigsten Mutationen heraus. Auf ihr sind die Sequenzen der Viren aufgetragen und die Mutationen, die mit bestimmten Medikamenten verknüpft sind – etwa eine Mutation an Aminosäure Nummer 41, die statt für Methionin für Lysin codiert. Die tritt beispielsweise häufig bei der Einnahme der Medikamente Zidovudine und Stavudine auf.
Stand: 07.04.2006
