Krankmachende Keime: Bestimmte Escherichia coli-Bakterien können offenbar krebserregende Mutationen verursachen. Sie hinterlassen eine charakteristische Signatur im Erbgut von Darmzellen, wie eine Studie mit Mini-Därmen zeigt. Dieselben Mutationsmuster fanden die Forscher auch vermehrt bei Darmkrebspatienten. Erstmals bestätigen sie damit eine direkte Rolle der Darmflora für krebsfördernde DNA-Veränderungen in unserem Verdauungsorgan.
Darmkrebs ist die dritthäufigste Tumorerkrankung in Deutschland. Schätzungen zufolge werden allein in diesem Jahr rund 31.000 Männer und 24.000 Frauen neu an diesem Leiden erkranken. Wie aber kommt es überhaupt zu Darmkrebs? Bekannt ist, dass neben einer familiären Veranlagung und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen der Lebensstil eine entscheidende Rolle spielt. Rauchen, Übergewicht, wenig Bewegung und eine ungesunde Ernährung gehören zu den Risikofaktoren.
In letzter Zeit zeichnet sich ab, dass auch die Bakterien unserer Darmflora bei der Krebsentstehung mitmischen könnten. So zeigen Studien, dass Patienten in Bezug auf die Zusammensetzung ihrer Darmflora oftmals charakteristische Auffälligkeiten aufweisen. Unter anderem kommen bei ihnen besonders häufig Bakterien vor, die karzinogene Substanzen produzieren können.
Bakterielle Giftproduzenten
Zu diesen Mikroben gehören auch bestimmte Stämme von Escherichia coli. Diese Bakterien produzieren Colibaktin – einen toxischen Stoff, der die DNA schädigen und somit krankmachende Mutationen begünstigen kann. Ein direkter Zusammenhang zwischen diesen pks+ E. coli genannten Bakterien und dem Auftreten krebsauslösender Veränderungen im Erbgut wurde bisher allerdings noch nicht nachgewiesen. Genau das haben Cayetano Pleguezuelos-Manzano vom Hubrecht Institut in Utrecht und seine Kollegen nun nachgeholt.
Um herauszufinden, wie sich eine Infektion mit diesen Mikroben auf die DNA auswirkt, züchteten sie zunächst Darm-Organoide in der Petrischale. Diese Miniaturnachbildungen des Verdauungsorgans setzten sie anschließend über einen Zeitraum von fünf Monaten wiederholt pks+ E. coli aus. Vor und nach der Behandlung sequenzierten sie das Genom der Organoide. Würde sich das Erbgut durch die bakterielle Infektion verändern?
Charakteristische Mutationssignatur
Tatsächlich offenbarten die Auswertungen: Die Epithelzellen der Mini-Därme wiesen doppelt so viele DNA-Schädigungen auf wie Kontrollorganoide, die mit harmlosen E. coli-Keimen behandelt worden waren. Doch nicht nur das: Die Wissenschaftler identifizierten bei diesen Zellen auch zwei charakteristische Muster in der DNA – eine Mutationssignatur, die das Colibaktin-Toxin wie ein Fingerabdruck hinterlassen hatte.
Konkret handelte es sich um einen Austausch der DNA-Base Adenin zu einer der anderen drei möglichen Basen im Code der DNA und den Verlust eines einzelnen Adenins in langen Abschnitten von aufeinanderfolgenden Exemplaren dieser Base. Aus diesen Ergebnissen schließen die Forscher, dass Colibaktin-produzierende Bakterien potenziell krankmachende Mutationen in Darmzellen verursachen können.
In fünf Prozent der Darmtumore
Doch lassen sich diese genetischen Veränderungen tatsächlich auch vermehrt bei Darmkrebspatienten finden? Dies untersuchten die Forscher an Proben von zwei unabhängigen Patientengruppen. Insgesamt analysierten sie dabei die Genome von 5.876 Tumoren unterschiedlicher Krebsarten – darunter viele Darmtumore.
Das Ergebnis war eindeutig: „In mehr als fünf Prozent der Darmtumore konnte der mutagene Fußabdruck deutlich nachgewiesen werden, während er in weniger als 0,1 Prozent der anderen Krebsarten vorkam“, berichtet Pleguezuelos-Manzanos Kollege Jens Puschhof. Die wenigen anderen Tumore, bei denen sich die charakteristische Mutationssignatur ebenfalls zeigte, gehören zu Krebsarten, die auch in Verbindung mit Escherichia coli stehen – zum Beispiel Tumore der Mundhöhle oder Blase. „Es ist bekannt, dass E. coli auch diese Organe infizieren kann“, erklärt Puschhof.
„Klare Belege“
Zum ersten Mal haben die Wissenschaftler damit einen direkten Zusammenhang zwischen bakteriellen Toxinen und genetischen Veränderungen nachgewiesen, die die Krebsentstehung fördern. „Auch krebserregende Einflüsse wie Tabak oder UV-Strahlung hinterlassen spezifische Mutationsmuster in der DNA. Doch nie zuvor haben wir bei Darmkrebs Muster entdeckt, die auf Bakterien zurückgehen, die in unserem Körper leben“, konstatiert Gruppenleiter Hans Clevers.
„Die Studie liefert klare Belege für eine ursächliche Rolle von pks+ E. coli-Bakterien bei der Entstehung mancher Darmkrebsformen und legt so zusammen mit vielen früheren Studien nahe, dass ein besseres Verständnis bakterieller Prozesse bei der Krebsentstehung auch neue Möglichkeiten für Prävention und Therapie eröffnen wird“, kommentiert Georg Zeller vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg.
Neuer Ansatz für die Prävention
Tatsächlich könnten die Ergebnisse direkten Einfluss auf die Gesundheitsversorgung haben. Denn es ist bekannt, dass immerhin rund 20 Prozent aller Menschen die schädlichen E. coli-Bakterien in ihrem Darm beherbergen. Diese im Rahmen von Screenings zu identifizieren, könnte in Zukunft dabei helfen, Risikopersonen auszumachen. Möglicherweise lassen sich die krebsfördernden Keime künftig auch frühzeitig mithilfe von Antibiotika oder anderen Maßnahmen gezielt entfernen, wie die Forscher vorschlagen – bisher ist dies allerdings noch nicht ohne weiteres möglich.
Relevant sind die neuen Erkenntnisse zudem für die Probiotika-Herstellung: „Es werden Probiotika vermarktet, die genotoxische Stämme von E. coli enthalten“, sagt Clevers. „Diese Stämme sollten im Labor kritisch neu bewertet werden. Als Probiotika mögen sie Linderung für manche kurzfristigen Symptome bewirken. Jedoch könnten sie Jahrzehnte nach der Behandlung zur Krebsentstehung führen.“
Weitere Studien nötig
Weitere Forschung muss in Zukunft zeigen, unter welchen Bedingungen eine Besiedlung mit Colibaktin-produzierenden E. coli-Keimen wirklich zu Darmkrebs führt und welche Rolle die Bakterien insgesamt für das Krebsrisiko spielen. Denn: Nicht alle Menschen, die diese Bakterien in sich haben, werden krank. Und auch nicht alle mit diesem Keim besiedelte Darmkrebspatienten tragen die nun identifizierte Mutationssignatur in ihrem Erbgut, wie Erik Thiele Orberg von der Technischen Universität München kommentiert.
„Wir brauchen daher ein besseres Verständnis davon, wie bei manchen Patienten die Besiedelung zu Darmkrebs führen kann und welche genetischen oder immunologischen Prädispositionen womöglich bei Betroffenen vorliegen müssen“, so das Fazit des Mediziners. (Nature, 2020; doi: 10.1038/s41586-020-2080-8)
Quelle: Nature Press/ Cancer Research UK/ Hubrecht Institut
