Schleichende Entartung: Forscher haben die Mutationen identifiziert, die Lungenkrebs bei Nichtrauchern verursachen – das eröffnet neue Chance der Therapie. Die Analysen zeigen, dass diese Fälle meist nicht auf schädliche Umwelteinflüsse zurückgehen, sondern intern ausgelöst werden. Zudem enthüllen sie drei Lungenkrebs-Untertypen, die sich in ihren Mutationen und in ihrem Verlaufstempo deutlich unterscheiden, wie das Team in „Nature Genetics“ berichtet.
Lungenkrebs ist weltweit der größte Killer unter den Krebserkrankungen: Mehr als zwei Millionen Menschen erkranken jährlich daran, viele sterben. Als Hauptursachen für die Entartung des Lungengewebes gelten das Rauchen und Luftschadstoffe wie Feinstaub. Aber rund zehn bis 20 Prozent der Fälle treffen Menschen, die nie geraucht haben und auch sonst keinen besonderen Belastungen ausgesetzt waren. Was bei ihnen den Lungenkrebs auslöst, war bislang kaum geklärt.
Auslöser der Entartung vor allem endogen
Jetzt liefert ein systematischer Genomvergleich erste Antworten. Für ihre Studie hat das Team unter Leitung von Maria Teresa Landi vom US National Cancer Institute in Bethesda Tumorzellen von 232 Nichtrauchern analysiert, die an nichtkleinzelligem Lungenkrebs erkrankt waren. Unter den Patienten waren 189 mit einem Adenokarzinom, einem häufigen Typ von Lungenkrebs. Die Forschenden entnahmen Zellproben aus den Tumoren und unterzogen diese einer kompletten Genomanalyse.
Die Analysen enthüllten erstmals, welche Mutationsmuster hinter dem Lungenkrebs bei Nichtrauchern stecken – und wodurch die Genveränderungen verursacht wurden. Demnach wird die Entartung der Lungenzellen bei den Nichtrauchern meist nicht durch äußere Einflüsse ausgelöst, sondern primär durch körpereigene Prozesse, wie das Team berichtet. Den Gensignaturen zufolge wurden die Mutationen vor allem durch endogene Fehler wie eine unzureichende DNA-Reparatur, Kopierfehler oder DNA-Schäden durch oxidativen Stress verursacht.
Drei Subtypen mit verschiedenem Verlauf
Dabei gibt es drei verschiedene Untertypen, die sich in ihrem Mutationsmuster und im Verlauf signifikant unterscheiden. Der erste Typ – „Piano“ getauft – macht knapp 50 Prozent der Nichtraucher-Tumore aus und geht meist auf Mutationen in Stammzellen der Luge zurück. „Die Piano-Tumore entwickeln sich aus adulten Stammzellen, die ihren Ruhezustand verlassen“, erklären Landi und ihr Team. Typischerweise weisen die Krebszellen dieses Typs verhältnismäßig wenige Mutationen auf.
Das Wichtigste jedoch: Bei diesem Tumortyp treten die ersten entarteten Vertreter schon rund ein Jahrzehnt vor Diagnose des Krebses auf und entwickeln sich nur sehr langsam. „Das bietet uns ein großes Zeitfenster für die Früherkennung“, schreiben die Forschenden. Dies könnte umso wichtiger sein, weil die Krebszellen innerhalb eines Piano-Tumors meist verschiedene Mutationsmuster tragen. Das macht die Zuordnung und spätere Therapie schwieriger.
In sich homogen, aber aggressiver
Die beiden anderen Lungenkrebs-Untertypen „Mezzo-Forte“ und „Forte“ wachsen dagegen deutlich schneller. Sie weisen zudem erheblich mehr und umfangreichere Mutationen auf, wie die Analysen ergaben. So sind beim Subtyp Mezzo-Forte Teile der Chromosomen verändert oder liegen in mehrfachen Kopien vor. Dieser Tumortyp kam bei rund einem Drittel der nichtrauchenden Lungekrebs-Patienten vor.
Der „Forte“-Subtyp trifft rund 20 Prozent der Nichtraucher-Patienten. Seine Zellen weisen zu gut 95 Prozent eine Verdopplung des gesamten Genoms auf – dies ist ein Hinweis auf Fehler bei der Zellteilung. Typischerweise entwickeln sich die Tumore dieser beiden Subtypen zudem aus einer einzigen entarteten Vorgängerzelle, was sie genetisch homogener macht. „Dies könnte ihre Identifizierung mit nur einer Biopsie vereinfachen und ihre Therapie erleichtern“, schreiben Landi und ihr Team.
Chance für gezieltere Therapie
Nach Ansicht der Wissenschaftler eröffnet das Wissen um die Entstehung und Untertypen des Lungenkrebses bei Nichtrauchern neue Chancen der Früherkennung und gezielten Therapie. „Unsere Analyse belegt, dass es bei Nichtrauchern erhebliche Unterschiede zwischen den Tumoren geben kann“, sagt Landi. „Das ermöglicht es, in Zukunft gezieltere Ansätze für ihre Behandlung zu entwickeln.“ (Nature Genetics, 2021; doi: 10.1038/s41588-021-00920-0)
Quelle: NIH/National Cancer Institute
