Waffen gegen den Krebs: Den Nobelpreis für Medizin 2018 bekommen zwei Forscher, die die Immuntherapie gegen Krebs entscheidend vorangebracht haben. Der US-Amerikaner James P. Allison hat ein Protein identifiziert, das die Immunreaktion gegen Krebszellen bremst und entwickelte eine Antikörpertherapie, die diese Bremse löst. Der Japaner Tasuku Honjo entdeckte eine zweite Immunbremse mit unterschiedlichem Mechanismus und entwickelte ebenfalls eine Immuntherapie.
Eigentlich ist unser Immunsystem bestens dafür gerüstet, nicht nur Eindringlinge, sondern auch kranke körpereigene Zellen zu erkennen und zu beseitigen. Doch ausgerechnet bei entarteten Zellen und damit bei Krebstumoren greift diese Abwehr oft nicht. Der Grund: Krebszellen haben effektive Strategien entwickelt, um der körpereigenen Abwehr zu entgehen. Einige von ihnen tarnen sich, andere senden spezielle Botenstoffe aus, die die Immunabwehr hemmen.
Bremse auf den T-Zellen
Genau an dieser Hemmstrategie der Krebszellen setzen die beiden diesjährigen Preisträger des Medizin-Nobelpreises an. Ihre Arbeiten haben die Basis für Immuntherapien geschaffen, die diese Immunblockade durchbrechen und damit die „Bremse“ des Immunsystems lösen. „Bis zu den Entdeckungen der beiden Preisträger war der Fortschritt von Immuntherapien eher schleppend“, heißt es in der Nobel-Laudatio. „Die Immun-Checkpoint-Therapie aber hat die Krebsbehandlung revolutioniert und fundamental verändert.“
Hintergrund der jetzt ausgezeichneten Arbeiten war die Erkenntnis, dass die Immunreaktion auf Krebs nicht nur durch die zellulären Antigene der entarteten Zellen ausgelöst wird. Stattdessen benötigen die T-Zellen des Immunsystems weitere Signale, die ihre Aktivität entweder verstärken oder hemmen. Entscheidend dafür sind Rezeptoren, die die Immunzellen auf ihrer Oberfläche tragen.
James P. Allison: Antikörper gegen Hautkrebs
Der US-Forscher James P. Allison hat in den 1990er Jahren an der University of California an einem dieser hemmenden Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Zellen geforscht. Dieser CTLA-4-Rezeptor wirkt als Bremse für die Abwehrzellen, das war damals schon bekannt. Allison und sein Team jedoch waren die ersten, die gezielt versuchten, diesen Rezeptor mit einem Antikörper zu blockieren und so die Bremse in der Immunreaktion gegen Krebs zu lösen.
Ende 1994 führten Allison und seine Kollegen einen ersten Versuch mit krebskranken Mäusen durch – mit spektakulärem Erfolg. Die Ipilimumab getauften Antikörper gegen CTLA-4 führten dazu, dass das Immunsystem die Tumore der Nager angriff und die Mäuse so geheilt wurden. Wenig später erwies sich diese Antikörpertherapie auch beim Menschen als wirksam gegen das maligne Melanom – den schwarzen Hautkrebs. 2011 wurde Ipilimumab in den USA zur Therapie bei metastasiertem Hautkrebs zugelassen.
Tasuku Honjo: PD-1 als Ansatzstelle
Der zweite Nobelpreisträger, Tasuku Honjo, hat etwa zur gleichen Zeit wie Allison eine weitere Bremse der Immunreaktion gegen Krebs identifiziert. Er und sein Team entdeckten, dass auch der Rezeptor PD-1 auf den T-Zellen diese hemmt – allerdings über einen etwas anderen Mechanismus als CTLA-4. Honjo und seinem Team gelang es, auch gegen diese Bremse einen Antikörper zu entwickeln und so die Immunreaktion gegen Krebszellen anzukurbeln.
Im Jahr 2012 belegten klinische Studien die Wirksamkeit dieser Antikörper bei mehreren verschiedenen Krebsarten. Heute wird die auf PDF-1 basierende Immun-Checkpoint-Therapie mit Antikörpern wie Nivolumab und Pembrolizumab unter anderem gegen Lungenkrebs, Nierenkrebs, Lymphome und Melanome eingesetzt. Kombinationstherapien, die gegen PD-1 und CTLA-4 gleichzeitig wirken, erwiesen sich bei bestimmten Krebsarten als besonders effizient.
Dank der Erkenntnisse von Allison, Honjo und ihren Teams hat die Immuntherapie gegen Krebs in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Zurzeit werden bereits zahlreiche neue Antikörper in klinischen Studien getestet und auch neue Rezeptoren und damit Ansatzstellen auf den T-Zellen werden erforscht.
(Nobel Foundation, 01.10.2018 – NPO)
