Fatale Manipulation: Normalerweise sind Killerzellen die schärfste Waffe unseres Immunsystems gegen Krebstumore und Metastasen. Doch jetzt enthüllt ein Experiment, dass diese Killerzellen bei längerem Kontakt mit den Tumoren umprogrammiert werden. Statt die Krebszellen zu töten, fördern die manipulierten Abwehrzellen dann sogar das Streuen des Tumors. Die gute Nachricht: Es gibt Antikörper und Medikamente, die dies verhindern.
Die natürlichen Killerzellen sind wichtige Akteure des angeborenen Immunsystems – und entscheidende Helfer gegen Krebs. Denn wenn sie eine entartete Zelle erkennen, geben sie Enzyme ab, die diese Zelle in den Selbstmord treiben. Dadurch schrumpfen Tumore, gleichzeitig werden auch die Krebszellen abgetötet, die sonst streuen und Metastasen bilden würden – so jedenfalls der Idealfall.
Doch in der Praxis sieht es leider meist anders aus: Allein an Brustkrebs erkranken jedes Jahr knapp 70.000 Frauen in Deutschland neu, bei einem Teil von ihnen kommt es zu Metastasen.
Killerzellen im Härtetest
„Die Brustkrebszellen müssen demnach die Kontrolle durch die natürlichen Killerzellen irgendwie überwinden“, konstatieren Isaac Chan von der Johns Hopkins University in Baltimore und seine Kollegen. Wie die Tumorzellen das schaffen, war jedoch bislang unklar. Deshalb haben die Forscher sich das Verhalten der Killerzellen nun näher angeschaut. Dafür gaben sie diese auf einen in Zellkultur angezüchteten Brustkrebs-Tumor.
Zunächst geschah das Erwartete: Die Killerzellen griffen die Krebszellen an und dezimierten sie. Doch nach 36 bis 48 Stunden wandelte sich das Bild: Die Tumore begannen wieder zu wachsen und überwucherten das Zellgewebe nahezu ungehindert – die Tumore wuchsen jetzt sogar doppelt so schnell wie vorher. Und nicht nur das: Die Killerzellen schafften es auch nicht mehr, das Streuen der Krebszellen zu unterbinden. Stattdessen schien ihre Präsenz die Metastasenbildung sogar zu fördern.
„Umerziehung“ bei Tumorkontakt
Was war passiert? Um das herauszufinden, entnahmen Chan und seine Kollegen einige der offenbar wirkungslosen Killerzellen und setzten sie in neue Krebszellkulturen um. Diesmal blieb die normalerweise hemmende Wirkung der Killerzellen komplett aus. Von Anfang an schienen die Abwehrzellen das Tumorwachstum eher zu fördern als zu hemmen. „Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass Krebszellen die natürlichen Killerzellen umprogrammieren können“, sagen die Forscher.
Offenbar sorgen die Tumorzellen dafür, dass ihre Feinde plötzlich zu Freunden und Helfern werden. „Unseres Wissens nach sind wir die ersten, die demonstrieren, dass natürliche Killerzellen durch die Krebszellen in einen anderen, metastasenfördernden Zellzustand versetzt werden“, berichten Chan und sein Team. Diese Umprogrammierung konnten sie sowohl bei Brustkrebszellen von Mäusen wie von Menschen nachweisen.
Drastischer Wandel der Genaktivität
Doch wie geht diese „Umerziehung“ der Abwehrzellen vonstatten? Analysen der Genaktivität enthüllten, dass der längere Kontakt mit den Tumorzellen einen dramatischen Wandel auf genetischer Ebene verursacht: Tausende Gene werden in den Killerzellen an- oder ausgeschaltet und die solcherart manipulierten Killerzellen produzieren dadurch auch eine andere Auswahl von Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche.
„Schon der Kontakt mit streuenden Tumorzellen reicht aus, um den funktionellen und transkriptomischen Status der Killerzellen deutlich zu verändern“, berichten die Wissenschaftler. „Wir beobachteten eine Hochregulierung von Rezeptoren, die die Zellaktivität hemmen, und einen Wechsel der Killerzellen in den Ruhezustand.“ Die Abwehrzellen werden demnach vom Krebs buchstäblich ruhiggestellt.
Antikörper und Hemmstoffe verhindern die Umprogrammierung
Das Interessante jedoch: Diese Umprogrammierung der Killerzellen lässt sich rückgängig machen, wie Chan und sein Team belegen. Dafür testeten sie, ob Antikörper gegen zwei bestimmte Rezeptoren auf der Zelloberfläche der umprogrammierten Killerzellen deren Verhalten ändern. Tatsächlich erwies sich dies als wirksam: „Die Behandlung mit diesen Antikörpern neutralisierte den Effekt der umerzogenen Killerzellen und hemmt die Bildung von neuen Tumorkolonien“, so die Forscher.
Als effektiv erweis sich auch die Strategie, eine Umprogrammierung der Killerzelle durch den Krebs von vornherein zu verhindern. Denn für die Veränderung der Genaktivität spielen Anlagerungen an der DNA der Killerzellen eine wichtige Rolle. Je nachdem, wo diese Methylgruppen sitzen, ermöglichen oder behindern sie das Ablesen der entsprechenden Gene. Für eine Veränderung ihrer Position sind jedoch spezielle Enzyme, die sogenannten DNA-Methyltransferasen, nötig.
An genau diesem Punkt setzten Chan und sein Team an: Bevor sie frische Killerzellen zur Krebszellkultur gaben, behandelten sie sie mit Hemmstoffen gegen drei DNA-Methyltransferasen. Dies sollte die Killerzellen gegenüber manipulierenden Eingriffen an ihren DNA-Anlagerungen schützen. Es funktionierte: „Die Vorbehandlung mit den Hemmstoffen neutralisierte die Umwandlung zu tumorfördernden Killerzellen“, berichten die Forscher.
Neue Ansätze für Immuntherapien
Nach Ansicht der Wissenschaftler eröffnen diese Erkenntnisse wertvolle Ansätze für eine Immuntherapie gegen metastasierenden Brustkrebs. „Die synergistischen Effekte der DNA-Methyltransferase-Inhibitoren zusammen mit den rezeptorblockierenden Antikörpern weisen auf eine machbare klinische Strategie hin, um Killerzellen zu reaktivieren und Burstkrebs-Metastasen zu bekämpfen“, sagt Chan.
Vorher müssen allerdings Tierversuche zeigen, ob diese in der Zellkultur so gut funktionierende Strategie auch im lebenden Organismus funktioniert. Dennoch: Die Ergebnisse von Chan und seinen Kollegen beleuchten erstmals genauer, warum die natürlichen Killerzellen bei ihrer Abwehrarbeit gegen manche Tumoren versagen und sogar Metastasen fördern statt sie zu verhindern. Gleichzeitig enthüllen die Ergebnisse neue Ansätze für eine mögliche Immuntherapie dagegen. (Journal of Cell Biology, 2020; doi: 10.1083/jcb.202001134)
Quelle: Rockefeller University Press
