Zelltod in drei Stadien: Forscher haben erstmals mitverfolgt, wie SARS-CoV-2 die einzelnen Zellen der Lungenbläschen angreift und zerstört. Die Tests an Lungen-Organoiden enthüllten, dass schon ein Viruspartikel ausreicht, um eine Zelle zu infizieren. Schon am ersten Tag produzieren die befallenen Zellen Virenkopien, gleichzeitig setzen sie Immunbotenstoffe frei. Diese mobilisieren 48 Stunden später die antivirale Zellabwehr, doch schon bald darauf beginnt die Zelle abzusterben.
Das Coronavirus SARS-CoV-2 befällt nicht nur Lunge und Atemwege, sondern auch die Zellen und Gewebe anderer Organe, darunter Blutgefäße, Herz, Darm sowie Gehirn und Nervensystem. Für einige dieser Organe haben Mediziner bereits mithilfe von Organoiden – im Labor aus Stammzellen gezüchteten Mini-Organen – beobachtet, wie die virale Infektion auf zellulärer Ebene abläuft.
Virenangriff auf Mini-Lungen
Doch ausgerechnet für die bei Covid-19 besonders schwer betroffenen Lungenbläschen fehlten diese Informationen. „Wir wissen noch überraschend wenig darüber, wie SARS-CoV-2 die Lungen befällt und krankmacht“, erklärt Seniorautor Joo-Hyeon Lee vom Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute in Großbritannien. „Unser Ansatz hat es uns ermöglicht, nun auch 3D-Modelle des entscheidenden Lungengewebes zu züchten – im Prinzip eine Art Mini-Lungen im Labor.“
Die Forscher züchteten diese Lungen-Organoide aus den Stammzellen gesunder Spender. Sie bestehen vorwiegend aus sogenannten Alveolarzellen des Typs 2 2 (AT2), einem von zwei Zelltypen in den menschlichen Lungenbläschen. Diese Organoide infizierten Lee und sein Team mit SARS-CoV-2 und verfolgten dann mithilfe mikroskopischer, molekularer und genetischer Methoden, wie die Infektion auf Zellebene ablief.
Schon ein Viruspartikel reicht
Es zeigte sich: Der Kontakt mit einem einzigen Virus reicht offenbar schon aus, um eine Lungenzelle zu infizieren. Nur bei rund einem Drittel der Zellen stellten die Forscher das Eindringen von mehr als einem Virenpartikel fest. Die Infektion verbreitet sich zudem sehr schnell: Innerhalb des ersten Tages nach Testbeginn waren 61 Prozent der Lungenzellen in den Organoiden mit SARS-CoV-2 infiziert.
In den befallenen Zellen zeigten sich schon wenige Stunden nach Infektion deutliche Veränderungen: Sie bildeten teils große Hohlräume und im Zellplasma waren zahlreiche Virenpartikel zu erkennen. „Interessanterweise zeigten rund 19 Prozent der Zellen eine viel höhere Virenlast als die restlichen Zellen“, berichten die Forscher. „In ihnen waren auf 100 Nanometern mehr als 500 Virenkopien nachweisbar – das spricht für mehr als 10.000 SARS-CoV-2-Partikel in der gesamten Zelle.“
Erst Alarm, dann Gegenwehr
Analysen der Genaktivität enthüllten, dass die Zellmaschinerie zu diesem Zeitpunkt – am ersten Tag nach Infektion – bereits zu 50 Prozent virales Erbgut auslas und kopierte. Das Coronavirus hatte diese Zellen demnach schon zu Virenfabriken umfunktioniert. Gleichzeitig jedoch reagierten die Lungenzellen auf diese feindliche Übernahme, indem sie Interferone produzierten und freisetzten. Diese Immunbotenstoffe dienen als Alarmsignal für die Nachbarzellen und lösen die zelleigenen Virenabwehrmechanismen aus.
Doch bis die infizierten Lungenzellen und ihre Nachbarn die Gegenwehr mobilisiert hatten, dauerte es noch einmal 48 Stunden: Erst am dritten Tag nach der Infektion hatten die Zellen die Produktion antiviraler Moleküle um das mehr als 20-Fache hochreguliert, wie die Analysen der Lungenorganoide ergaben. Im Zellplasma der Zellen waren zudem vermehrt Virenwächter-Moleküle nachweisbar – eine Art Sensoren für die Präsenz von viralen Komponenten.
Selbstmord der Zellen
In den meisten Fällen reichte die zelleigene Abwehr jedoch nicht aus, um das Coronavirus zu besiegen – auch, weil in den Organoiden keine Immunzellen präsent waren. Die Lungenzellen waren daher auf sich allein gestellt. Als Folge begannen sie etwa 60 Stunden nach der Infektion, statt der antiviralen Substanzen nun Apoptose-Botenstoffe zu produzieren. Diese Substanzen aktivieren das zelluläre Selbstmordprogramm und führen letztlich zum Tod und der Zerstörung der Zelle.
Bei den Lungenorganoiden dauerte es demnach nur drei Tage, bis SARS-CoV-2 einen Großteil der Alveolar-Zellen infiziert und dann zerstört hatte. Dabei durchliefen die befallenen Zellen mehrere gut erkennbare Stadien – von der viralen Übernahme der Zellmaschinerie und ersten Alarmsignalen über die Mobilisierung der zelleigenen Gegenwehr bis zum Scheitern der Abwehrmaßnahmen und zum Tod der Zelle.
Verzögerter Ablauf in Covid-19-Patienten
Nach Ansicht der Wissenschaftler liefern diese Beobachten wertvolle Informationen darüber, was in den Lungen von Covid-19-Patienten auf zellulärer Ebene abläuft. Sie gehen davon aus, dass die zelluläre Reaktion auf SARS-CoV-2 im Körper der Patienten sehr ähnlich abläuft, allerdings mit zeitlicher Verzögerung. Denn bei Covid-19 kommt es typischerweise erst etwa zehn Tage nach der Infektion zu schwerwiegenderen Lungenschäden.
Die Forscher führen dies darauf zurück, dass das Coronavirus im Menschen zunächst einige Tage braucht, um von den oberen Atemwegen in die Lunge zu gelangen. „Es könnte auch sein, dass erst ein bestimmter Anteil der Alveolar-Zellen befallen sein muss, bevor sich Symptome zeigen“, so Lee und seine Kollegen. Auch die Interaktion mit dem Immunsystem spielt wahrscheinlich eine Rolle. (Cell Stem Cell, 2020; doi: 10.1016/j.stem.2020.10.004)
Quelle: University of Cambridge
