Vielversprechende „Nebenwirkung“: Ein normalerweise gegen Pilzinfektionen verabreichtes Medikament wirkt offenbar auch gegen Prostatakrebs, wie nun eine Studie nahelegt. Demnach hemmt der Wirkstoff Terbinafin das Enzym SQLE, das die Tumorzellen zur Cholesterinsynthese und zum Wachstum benötigen. Bei Mäusen führte dies zum Schrumpfen der Prostatatumore, bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs sank dadurch der Wert des Prostata-spezifischen Antigens (PSA).
Prostatakrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen älterer Männer und die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Das Tückische: Während einige sehr frühe Formen dieser Tumoren nur langsam wachsen, entwickelt der Prostatakrebs im späten Stadium oft Metastasen, gegen die dann kaum mehr etwas hilft. Ein Merkmal für aggressive Tumorarten kann ein stark erhöhter Wert des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) sein, eines Moleküls, das von den wachsenden Krebszellen produziert wird.
Ansatz am Enzym SQLE
Einen neuen Ansatz, um aggressiven Prostatakrebs zu bekämpfen, könnten nun Charis Kalogirou vom Universitätsklinikum Würzburg und seine Kollegen gefunden haben. Sie hatten festgestellt, dass Prostatakarzinome besonders viel von dem Enzym SQLE (Squalen-Epoxidase) bilden. Dieses Enzym wird von Zellen für die Synthese von Cholesterin gebraucht, ist aber in den Krebszellen übermäßig aktiv. „Die Expression des SQLE-Gens ist bei Prostatakrebs mit schlechter Prognose und hohen Todesraten verknüpft“, so das Team.
Deshalb haben die Forschenden nach einem Wirkstoff gesucht, der die überschießende Produktion von SQLE in den Prostatatumoren hemmen kann. Bei einem gängigen Pilzmedikament wurden sie fündig: In Zellkulturen führte der Zusatz des Wirkstoffs Terbinafin dazu, dass die Krebszellen aufhörten zu wachsen, in einigen Zelllinien löste die Terbinafin-Gabe zudem den Zellselbstmord der Tumorzellen aus.
Tumorwachstum bei Mäusen um die Hälfte reduziert
Ob sich diese Wirkung auch im lebenden Organismus zeigt, testeten Kalogirou und sein Team mit Mäusen, denen menschliche Prostata-Krebszellen implantiert worden waren. Ein Teil der Tiere diente als Kontrolle, die anderen bekamen jeden zweiten Tag eine Dosis Terbinafin verabreicht. Das Ergebnis nach sechs Wochen: Der PSA-Wert war bei den mit dem Pilzmittel behandelten Mäusen auf die Hälfte gesunken und auch ihre Tumoren waren nur noch halb so groß wie bei den Kontrolltieren.
Wichtig auch: Das Pilzmittel wirkte zwar hemmend auf den Prostatakrebs, beeinträchtigte aber offenbar nicht den Cholesterinhaushalt der gesunden Zellen. „Wir konnten keine signifikanten Unterschiede in den Serum-Cholesterin-Werten zwischen den behandelten und unbehandelten Tieren finden“, berichten die Forschenden. „Zusammen demonstrieren diese Ergebnisse, dass der SQLE-Hemmstoff Terbinafin das Wachstum von Prostatakarzinomen reduziert, ohne dass eine systemische Toxizität auftritt.“
PSA-Senkung bei menschlichen Krebspatienten
Im Rahmen der Studie führten die Wissenschaftler auch einen ersten Test mit menschlichen Patienten durch. Sie verabreichten dafür vier Männern mit aggressivem Prostatakrebs im Endstadium im Rahmen einer Off-Label-Anwendung das Pilzmittel Terbinafin. Drei von ihnen erhielten zwei Wochen lang täglich jeweils 500 Milligramm Terbinafin – die maximale für das Pilzmittel zugelassenen Dosis. Einer bekam wegen Leberschäden die halbe Dosis über sechs Wochen hinweg.
Das Ergebnis: Bei den drei mit der hohen Dosis behandelten Patienten sanken die stark erhöhten und zuvor trotz aller Therapien weiter steigenden PSA-Werte messbar ab. Beim vierten Patienten gab es ebenfalls einen anfänglichen Abfall, dann stagnierten die Werte jedoch, wie Kalogirou und sein Team berichten. Auch wenn die Behandlung mit dem Pilzmittel nicht mehr ausreichte, um die todkranken Patienten zu retten, sehen die Forschenden in den sinkenden PSA-Werten ein Indiz dafür, dass die Tumore reagierten.
Klinische Studie in Planung
Nach Ansicht der Wissenschaftler könnten SQLE-Hemmstoffe wie das Pilzmedikament Terbinafin einen neuen Ansatz für die Krebstherapie bilden: „Eine Weiterentwicklung des Wirkprinzips von Terbinafin könnte eine neue Therapie für Patienten mit fortgeschrittenen Prostatakarzinomen darstellen“, sagt Kalogirou. „Ein solches ‚repurposing‘ von existierenden Medikamenten hat große Vorteile, da Wirkung und Sicherheitsprofile bereits bekannt sind.“
Im nächsten Schritt möchte das Team die Wirkung von Terbinafin mit einer größeren Gruppe von Patienten testen. „Unsere Studie hat gezeigt, dass SQLE eine neuartige Zielstruktur für die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs sein könnte und dass Hemmstoffe von SQLE in klinischen Studien genauer untersucht werden sollten“, sagt Koautorin Almut Schulze vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). (Nature Communications, 2021; doi: 10.1038/s41467-021-25325-9)
Quelle: Julius-Maximilians-Universität Würzburg
