Dank neuer Lösungen für die jahrzehntelang bestehenden Hürden erleben RNA-Therapien inzwischen einen Boom. Zahlreiche Startups, aber auch etablierte Forschungseinrichtungen arbeiten an der Entwicklung von RMA-basierten Wirkstoffen gegen verschiedenste Erkrankungen.
Mit mRNA-Aerosol gegen Mukoviszidose
Eine Einsatzmöglichkeit für RNA-Therapien sind Erbkrankheiten, bei denen aufgrund eines Gendefekts keine oder nur fehlgebildete Proteine gebildet werden. So laufen bereits Studien, in denen mittels Inhalation verabreichte mRNA-Stücke gegen Mukoviszidose helfen sollen. „Die Atmung selbst dient dabei als einfacher, aber effektiver Transportweg in die Lunge“, erklärt Asha Patel vom Imperial College London. „Wenn die Aerosoltropfen einmal eingeatmet sind, können die in ihnen enthaltenen mRNA-Nanopartikel in die Zellen gelangen und sie dazu bringen, das nötige Protein zu produzieren.“
Die für diese experimentelle Mukoviszidose-Therapie eingesetzte mRNA kodiert die Bauanleitung für das sogenannte CFTR-Protein, die bei dieser Erbkrankheit fehlerhaft ist. Eine von der US-Biotech-Firma Translate Bio initiierte Phase I/II-Studie erbrachte allerdings im März 2021 enttäuschende Ergebnisse. Auch Moderna und das Biotech-Unternehmen Vertex arbeiten schon seit 2016 an einem inhalierbaren mRNA-Mittel gegen Mukoviszidose.
…oder Herzinfarkt-Folgen
Hilfreich kann eingeschleuste mRNA aber auch bei nicht erblichen Erkrankungen sein, wenn durch sie beispielsweise der Gencode für bestimmte Wachstumsfaktoren in beschädigtes Gewebe eingeschleust wird. Schon seit längerem laufen Studien mit mRNA-Präparaten, die bei Patienten mit einem Herzinfarkt während einer Bypass-Operation direkt ins Herzgewebe injiziert werden. Dort regt die mRNA die Herzzellen dazu an, den Wachstumsfaktor VEGF-A zu produzieren und vermehrt neue Blutgefäße zu bilden. Dieses in Tierversuchen bereits erfolgreiche Verfahren wird zurzeit in einer klinischen Studie der Phase 2a unter anderem von AstraZeneca getestet.
Proteinblockade gegen Retinitis und Chorea Huntington
Umgekehrt lässt sich eingeschleuste RNA aber auch dazu nutzen, die Produktion und Funktion bestimmter Proteine gezielt abzuschalten – beispielsweise indem man ihre mRNA stilllegt oder verändert.
Eine Variante solcher auf die mRNA zielender Blockade-Therapien ist die sogenannte Antisense-Oligonukleid-Therapie (ASO), bei der ein einsträngiges RNA-Stück eingeschleust wird, das die Ziel-mRNA direkt blockiert. Das erste nach diesem Muster funktionierende Medikament, Formivisen, wurde gegen die sogenannte CMV-Retinitis zugelassen. Diese zur Erblindung führende Netzhauterkrankung tritt bei Aids-Kranken auf und wird durch Cytomegalie-Viren verursacht. Das Medikament lagert sich an die mRNA einer viralen Protein-Bauanleitung an und verhindert so die Schädigung des Auges.
Große Hoffnung wecken diese RNA-basierten Antisense-Therapien auch bei Patienten mit der Erbkrankheit Chorea Huntington. Bei dieser werden durch einen Gendefekt fehlgefaltete Versionen des Proteins Huntingtin (HTT) erzeugt, die sich im Gehirn anreichern und dort nach und nach Gehirnzellen zerstören. Bisher gibt es kein Mittel, das den unweigerlich tödlichen Ausgang dieser Erkrankung aufhalten oder verhindern kann.
Inzwischen laufen klinische Studien mit Antisense-RNA-Wirkstoffen gegen Chorea Huntington, die erste vielversprechende Ergebnisse zeigen. Demnach verringerte die Injektion eines solchen Präparats die Konzentration der fehlerhaften Huntingtin-Proteine im Gehirn der Patienten um 40 bis 60 Prozent. Eine größere Phase-3-Studie läuft zurzeit noch.
Interferenz und Aptamere
Eine weitere Variante von RNA-basierten Therapien ist die RNA-Interferenz. Bei ihr wird ein kleines, doppelsträngiges RNA-Stück in die Zellen eingeschleust. Dieses lagert sich nicht direkt an die Ziel-mRNA an, sondern blockiert deren Translation unter Mithilfe bestimmter Enzyme. Das erste auf dieser Basis funktionierende RNA-Medikament, Patisiran, wurde 2018 in den USA und der EU gegen die Erbkrankheit hATTR-Amyloidose zugelassen. Es enthält eine doppelsträngige silencer-RNA und verhindert die Bildung und Anreicherung fehlerhafter Amyloid-Proteine in Herz, Nieren, Augen und Nerven.
Es gibt aber auch RNA-Wirkstoffe, die sich nicht gegen Gene oder RNA richten, sondern direkt an das Zielprotein binden. Eine erstes Medikament nach diesem Prinzip wurde 2004 in den USA gegen die feuchte altersbedingte Makuladegeneration (AMD) zugelassen. Das Pegaptanib getaufte Präparat besteht aus einem kurze RNA-Strang, der spezifisch an den Wachstumsfaktor VEGF-A bindet. Dies soll verhindern, dass unter dem Einfluss dieses Proteins Blutgefäße in die Netzhaut einwachsen und diese so zerstören.
Während die Forschung an solchen direkt auf die Proteinsynthese zielenden mRNA-Therapien noch am Anfang steht, läuft die Entwicklung einer zweiten Gruppe von mRNA-Präparaten bereits auf Hochtouren: Wirkstoffen, die das Immunsystem aktivieren.
