Vorgeburtliche Weichenstellung: Eine der größten Zwillingsstudien weltweit hat Einblicke in die Ursachen der Migräne geliefert. Sie enthüllt subtile Unterschiede in der genetischen Veranlagung zwischen Männern und Frauen, aber auch einen möglichen Einfluss vorgeburtlicher Hormone. Überraschenderweise scheint sich ein Überschuss an Testosteron dabei aber genau umgekehrt auszuwirken wie erwartet. Dennoch könnte dies Hinweise darauf liefern, warum Frauen so viel häufiger unter Migräne leiden.
Migräne ist eines der am weitesten verbreiteten Leiden weltweit – etwa zwölf Prozent der Menschen leiden unter den wiederkehrenden Kopfschmerzattacken. Welche Ursachen die Migräne hat, ist jedoch kaum geklärt. Familiäre Häufungen und Zwillingsstudien legen zwar nahe, dass das Leiden zumindest zum Teil genetisch bedingt ist, und auch einige Auslösergene wurden schon identifiziert. Aber die bisherigen Erkenntnisse erklären nicht, warum Frauen fast doppelt so häufig betroffen sind wie Männer.
Spurensuche im Mutterleib und in den Genen
Deshalb haben Morgan Fitzgerald von der University of California in San Diego und ihre Kollegen in einem der größten Zwillings-Register der Welt nach Antworten gesucht. In der schwedischen Datenbank sind die Gesundheits- und Gendaten von mehr als 51.000 eineiigen und zweieiigen Zwillingen erfasst. „Dies ermöglichte uns die umfangreichste Untersuchung möglicher qualitativer genetischer Unterschiede bei Migräne, die je durchgeführt wurde“, so die Forscher.
Konkret untersuchte das Team zum einen, ob es bei der genetischen Veranlagung für Migräne quantitative oder qualitative Unterschiede zwischen den Geschlechtern gibt – ob beispielsweise einige Auslösergene nur bei Frauen oder nur bei Männern vorkommen.
Zum anderen lieferten die Zwillinge auch Hinweise darauf, welche Rolle das hormonelle Umfeld im Mutterleib für die spätere Migräneneigung spielt. Das lässt sich beispielsweise ermitteln, indem man gemischte Zwillingspaare aus Junge und Mädchen mit gleichgeschlechtlichen vergleicht. Denn bei gemischten Paaren können die Geschlechtshormone des einen Kindes auch das andere beeinflussen.
Subtile genetische Unterschiede
Das Ergebnis: Rein genetisch betrachtet gab es zunächst keine Unterschiede zwischen Frauen und Männern. Der Anteil der Vererbung am Migränerisiko liegt den Daten zufolge unabhängig vom Geschlecht bei rund 45 Prozent. „Dabei fanden wir weder quantitative noch qualitative genetische Unterschiede zwischen Männern und Frauen“, berichten Fitzgerald und ihre Kollegen.
Das änderte sich allerdings, als das Team additive und nicht-additive genetische Faktoren getrennt betrachtete. Als nicht-additive Faktoren gelten einzelne Risikogene, die dominant sind und schon für sich genommen eine Migräne verursachen können. Additive Faktoren sind dagegen Gene, deren Effekt erst in der Summe zum Migränerisiko beiträgt – und bei dieser Gruppe wurden die Wissenschaftler fündig: Sie fanden signifikante Abweichungen zwischen den Geschlechtern.
„Dies deutet darauf hin, dass es doch leichte geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Vererbung des Migränerisikos gibt“, sagt Fitzgerald. „Unsere Studie ist damit die erste, die solche Unterschiede für das genetische bedingte Migränerisiko nachweist“. Welche genetischen Faktoren jedoch genau dahinterstecken, ist noch unklar.
Überraschender Hormon-Effekt
Die Analysen förderten einen überraschenden weiteren Faktor zutage: „Bei Frauen mit einem Zwillingsbruder kam Migräne häufiger vor als bei Frauen mit einem weiblichen Zwilling“, berichten die Forschenden. „Dieser Effekt war unseren Erwartungen genau entgegengesetzt.“ Denn gängigen Hypothesen zufolge soll vor allem der höhere Östrogenspiegel von Frauen eine Rolle für ihr höheres Migränerisiko spielen.
Der Grund: Wenn sich ein Mädchen den Mutterleib mit einem Bruder teilt, trägt seine Testosteronproduktion dazu bei, die hormonelle Umgebung ein wenig zu „vermännlichen“. Weil ein höherer Testosteronspiegel eher als Schutzfaktor gegen Migräne gilt, müsste die Präsenz eines männlichen Co-Zwillings daher auch für das Mädchen das Migränerisiko eher senken. Doch das Gegenteil war der Fall: Die Präsenz des Bruders erhöhte das Risiko sogar.
Epigenetische Einflüsse
„Diese Ergebnisse stehen damit in direktem Widerspruch zu unserer Hypothese“, schreiben die Wissenschaftler. Allerdings gibt es ihnen zufolge einige physiologische Prozesse, die dies erklären könnten. So wird beispielsweise mütterliches Testosteron von weiblichen Ungeborenen durch ein Enzym in Östrogen umgewandelt. Das könnte theoretisch auch für das Testosteron des Zwillingsbruders gelten. Denkbar wäre auch, dass der vorgeburtliche Testosteron-Einfluss das weibliche System sensibler gegenüber Östrogen macht.
Eine weitere Erklärung könnte die Epigenetik liefern – das Muster der Methyl-Anhänge am Erbmolekül DNA, die die Genaktivität beeinflussen. „Es gibt Belege dafür, dass vorgeburtliche männliche Geschlechtshormone bei Frauen mit einem männlichen Co-Zwilling dauerhafte Veränderungen bei der DNA-Methylierung verursachen“, erklären die Forschenden. Einige dieser Testosteron-bedingten Veränderungen betreffen auch das Nervensystem.
Ansatzpunkte für weitere Forschung
Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse zumindest erste Hinweise darauf, dass schon die Gene und die Umgebung im Mutterleib dazu beitragen, dass Frauen häufiger von Migräne betroffen sind. Die Vergleiche erhärten zudem den Verdacht, dass Geschlechtshormone nicht erst nach der Pubertät eine Rolle für die Erkrankung spielen. Stattdessen scheint schon die vorgeburtliche Hormonumgebung eine wesentliche Rolle für das Migränerisiko zu spielen – auch für Nicht-Zwillinge.
Dies liefert nun neue Ansatzpunkte für weitere Forschungen. „Je besser wir die Faktoren verstehen, die zur Migräne und ihre Geschlechtsunterschieden beitragen, desto eher können wir die Diagnose und Therapie für Betroffene verbessern“, sagt Fitzgeralds Kollege Matthew Panizzon. (Frontiers in Pain Research, 2021; doi: 10.3389/fpain.2021.766718)
Quelle: Frontiers
