Das Problem liegt in den Synapsen: Bisher lagen die genetischen Ursachen der Schizophrenie weitgehend im Dunkeln, doch jetzt haben zwei Forschungsteams zehn seltene Risikogene und 287 weitere Genvarianten mit geringerem Effekt identifiziert. Diese Funde erhellen die biologischen Mechanismen hinter der Schizophrenie und liefern neue Ansatzpunkte für eine Therapie der bisher nicht heilbaren psychischen Erkrankung, wie die Wissenschaftler in „Nature“ berichten.
Rund 20 Millionen Menschen weltweit leiden an einer Schizophrenie. Typisch für diese psychische Erkrankung sind Halluzinationen, Paranoia, Störungen der Eigenwahrnehmung und des Ich-Bewusstseins. Zwar lassen sich diese Symptome mit Psychopharmaka dämpfen, heilbar ist die Schizophrenie aber nicht – auch weil ihre biologischen Ursachen unklar sind. So deutet vieles auf eine starke genetische Komponente der Krankheit hin, denn sie ist zu 60 bis 80 Prozent vererbbar. Aber bisher wurden aber erst einige Risikogenvarianten und ihre Effekte identifiziert.
„Psychiatrische Störungen sind bisher eine Black Box – wir wissen nur wenig über die Erkrankungsmechanismen“, erklärt Tarjinder Singh vom Broad Institute of MIT and Harvard.
Spurensuche im Genom
Jetzt liefern zwei Genomstudien entscheidende Erkenntnisse. Denn sie zeigen, welche Genvarianten das Risiko für die Schizophrenie erhöhen, in welchen Genen sie liegen und wie stark der Effekt ist. Noch wichtiger jedoch: Beide Studien zusammen erhellen, welche molekularen Mechanismen bei der Schizophrenie außer Kontrolle geraten. „Die in einer globalen Kollaboration erzielten Ergebnisse markieren einen wichtigen Fortschritt in unserem Verständnis der Schizophrenie-Ursachen“, kommentiert Joshua Gordon, Direktor des US National Institute of Mental Health (NIMH).
Dafür hat das erste Team um Vassily Trubetskoy von der Charité – Universitätsmedizin in Berlin eine genomweite Vergleichsstudie mit mehr als 76.700 Schizophrenie-Erkrankten und 243.600 Kontrollpersonen durchgeführt. Die Forschenden suchten dabei nach Genvarianten in Form von einzelnen veränderten DNA-Basen, die bei den erkrankten Testpersonen auffallend häufiger auftraten – und damit mögliche Risikogenen für Schizophrenie repräsentieren.
287 Mutationen in 120 Genen
Tatsächlich wurden die Forschenden fündig: Sie identifizierten 287 Genvarianten in rund 120 Genen, die bei Schizophrenie-Patienten häufig auftreten. „Dies repräsentiert einen substanziellen Zuwachs in der Zahl der mit Schizophrenie verknüpften Genorte“, schreiben Trubetskoy und seine Kollegen. Jede einzelne dieser Mutationen erhöht zwar das Krankheitsrisiko für sich genommen nur um wenige Prozent und daher minimal. Dafür kommen diese Genvarianten bei Betroffenen aber sehr häufig vor.
Nähere Analysen enthüllten, dass die Mutationen vor allem in Genen konzentriert waren, die in den Neuronen des Nervensystems aktiv sind und dort grundlegende Prozesse unter anderem der Synapsen steuern – der Schaltstellen im Gehirn, an denen elektrische Nervensignale über chemische Botenstoffe weitergegeben werden. Gleichzeitig verteilen sich diese Genvarianten aber über fast das gesamte Gehirn. „Das deutet darauf hin, dass die abnormale neuronalen Funktion bei der Schizophrenie nicht nur auf eine kleine Anzahl von Hirnstrukturen beschränkt ist“, so die Forschenden.
Zehn Gene mit extrem hohen Risiko
Noch tiefere Einblicke liefert die zweite Studie von Singh und seiner SCHEMA-Kollaboration. Sie haben statt des gesamten Erbguts nur die proteinkodierenden Gene von gut 24.200 Menschen mit Schizophrenie und mehr als 97.000 gesunden Kontrollpersonen verglichen. Dabei suchten sie gezielt nach seltenen, aber sehr folgenreichen Genmutationen, die fehlerhafte oder verkürzte Proteine erzeugen. Dadurch können diese Proteine ihre Funktion nur noch eingeschränkt oder gar nicht mehr ausüben.
Das Ergebnis: Bei den Schizophrenie-Patienten identifizierte das Team Veränderungen in zehn Genen, die das Erkrankungsrisiko stark erhöhen. „Normalerweise liegt die Wahrscheinlichkeit bei knapp einem Prozent, dass ein Mensch im Laufe seines Lebens eine Schizophrenie entwickelt“, sagt Koautor Benjamin Neale vom Massachusetts General Hospital. „Aber wenn man eine dieser seltenen Mutationen hat, dann steigt das Risiko auf zehn, 20 oder sogar 50 Prozent.“
Fehlfunktionen der Synapsen
Die zehn neuen Risikogene liefern weitere Hinweise darauf, welche Fehlfunktionen eine Schizophrenie auslösen. So sind zwei dieser Gene, GRIN2A und GRIA3, eng mit der Struktur und Funktion der Synapsen verknüpft. Die beiden Gene kontrollieren eine Andockstelle für den Botenstoff Glutamat, der schon länger im Verdacht steht, an der Übererregbarkeit des Gehirns von Schizophrenie-Patienten beteiligt zu sein.
Das Gen GRIN2A ist zudem im Gehirn junger Erwachsener am aktivsten. Das könnte erklären, sich eine Schizophrenie typischerweise in diesem Alter manifestiert. Weitere Gene beeinflussen die Regulation der Transkription oder spielen in Nervenzellen eine Rolle für das Recycling ungenutzter Proteine. „Diese zehn Gene zu identifizieren, ist ein entscheidender Durchbruch in der Schizophrenieforschung, weil jeder von ihnen nun eine solide Ausgangsbasis für biologische Forschungen bietet“, sagt Neale.
Zwei Herangehensweisen, übereinstimmende Gene
Hinzu kommt, dass sich die Ergebnisse beider Studien in Teilen überlappen: Einige der von Trubetskoy und seinem Team gefundenen Genvarianten liegen auch in den zehn Risikogenen, die die zweite Forschergruppe entdeckt hat. „Tatsächlich hatten wir die Hoffnung, dass wir einige Überlappungen zwischen den häufigen und seltenen Risikovarianten finden würden“, sagt Neale. „Dass wir diese nun gefunden haben, bestärkt die Annahme, dass die Schizophrenie eng mit der Funktion der Synapsen verknüpft ist.“
Gleichzeitig bestätigen diese Resultate auch die Vermutung, dass Genvarianten mit starker und schwacher Wirkung durchaus an den gleichen Genen und biologischen Mechanismen ansetzen können – und sich im Extremfall addieren.
Hoffnung auf bessere Therapien
Noch ist nicht für alle Risikogene und Genvarianten geklärt, was genau sie im Gehirn bewirken und wie sie das Auftreten einer Schizophrenie begünstigen. Nach Ansicht der Wissenschaftler eröffnen die neuen Erkenntnisse aber wertvolle Ansatzpunkte, um nun die biologische Basis der Schizophrenie weiter aufzuschlüsseln – und so möglicherweise auch bessere Therapien für die Krankheit zu finden.
„Realistischerweise werden wir aber noch einige Jahre brauchen, um diese Resultate in konkrete Biomarker und Behandlungen zu überführen, die das Leben der Betroffenen verbessern können“, sagt Steven Hyman vom Broad Institute. „Aber es ist hochgradig motivierend, jetzt einen klareren Weg dahin zu sehen.“ (Nature, 2022; doi: 10.1038/s41586-022-04434-5; doi: 10.1038/s41586-022-04556-w)
Quelle: Broad Institute of MIT and Harvard, Cardiff University
