Es sind nur ein paar Gene, die den EHEC-Erreger von harmlosen Darmbakterien unterscheiden und ihn für den Menschen so gefährlich machen. Diese Ähnlichkeit wollen Bioinformatiker jetzt nutzen, um Ansatzpunkte für wirksame Medikamente zu finden. Ihre Datenbank und Analyse-Plattform EhecRegNet hilft dabei, mit Hilfe integrierter Simulationen genetische Schalter für die gefährlichen Gifte der EHEC-Erreger schneller zu identifizieren. Das virtuelle Labor soll nun Biomedizinern und Pharmazeuten weltweit dabei helfen, neue Arzneimittel zu entwickeln.
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Jeder Mensch hat etwa ein bis zwei Kilogramm Bakterien im Körper, am häufigsten kommt das Darmbakterium Escherichia coli vor. Dieser Erreger ist der am besten untersuchte Mikroorganismus der Welt. „Wir kennen seine Gene recht genau und wissen von rund 3.500 Wechselwirkungen dieser Gene, das sind ungefähr 40 Prozent der im Bakterium ablaufenden regulatorischen Prozesse“, erklärt Jan Baumbach, Leiter einer Forschungsgruppe am Informatik-Exzellenzcluster der Universität des Saarlandes. Gemeinsam mit seinem Team am Max-Planck-Institut für Informatik in Saarbrücken hat er schnell erkannt, dass der derzeit grassierende EHEC-Erreger nah verwandt mit den gewöhnlichen Darmbakterien ist.
Nur zehn Gene machen den Unterschied
„Wir gehen davon aus, dass es nicht mehr als zehn Gene sind, die den EHEC-Erreger so lebensbedrohlich machen“, so der Wissenschaftler. „Einige Gene sind im Laufe der Evolution schon vor langer Zeit entstanden, andere wurden durch den Austausch von Plasmiden verändert. Damit übertragen Bakterien durch eine Art primitiven Sex Geninformationen. Dies führt häufig zu Resistenzen gegen Antibiotika“, erläutert der Bioinformatiker. Sein Forscherteam hat alle Informationen über das Erbgut der ungefährlichen Darmbakterien und deren Wechselwirkungen in einer Datenbank erfasst. Ebenfalls aufgeführt sind dort die Gendaten der gefährlichen EHEC-Erreger.
Schalter für EHEC-Gene gesucht
Das EhecRegNet-System vergleicht am Computer die Gendaten der EHEC-Bakterien mit den Daten der ungefährlichen Bakterien, um genetische Schalter bei EHEC aufzuspüren. Ziel ist es, mit diesen Schaltern die Gene auszuschalten, die bei manchen Patienten schweres Nierenversagen auslösen. „Gene lassen sich wie eine Glühbirne an- und ausschalten. Man muss aber zuerst die richtigen Lichtschalter finden. Im Moment ist es so, als ob wir Steine auf die Glühbirne werfen, um das Licht auszumachen. Bei EHEC wissen wir noch nicht, wo der Lichtschalter ist, aber bei harmlosen EHEC-Verwandten kennen wir sie. Das ist unser Ansatzpunkt“, sagt Baumbach. Mit den Simulationen am Rechner können die Forscher die Schalter für gefährliche Gene sehr viel schneller ausfindig machen als mit aufwändigen Tests in den biomedizinischen Laboren.
Computer hilft bei Bakterienvergleich
80 bis 90 Prozent der bekannten Wechselwirkungen in herkömmlichen Darmbakterien lassen sich durch Computer-Simulationen auf den EHEC-Erreger übertragen. Dieses Wissen über die ungefährlichen Erreger haben Biologen und Mediziner im Laufe der letzten 20 Jahre erarbeitet. „Bei den EHEC-Bakterien können wir uns nicht so viel Zeit nehmen. Aber wir können abkürzen und bekanntes Wissen über harmlose Bakterien nutzen, um Wissen über ihre genetische Regulation auf EHEC zu übertragen. Das spart uns langwierige, teure und auch gefährliche Laborarbeit“, sagt Baumbach. In viel kürzerer Zeit könnten am Computer die Daten abgeglichen werden. Damit können Wissenschaftler herausfinden, welche Schalter im Genom umgelegt werden müssen, um die Virulenz von EHEC zu vermindern.
Marktreife Medikamente gegen EHEC erst in ein paar Jahren
Dennoch warnt der Wissenschaftler vor zu viel Euphorie: „Bis tatsächlich ein Medikament für den Markt zugelassen wird, kann das Jahre dauern. Es ist aber möglich, dass man schon bald experimentell zeigen kann, welche Wirkstoffe Erfolg versprechen.“ Die Saarbrücker Forscher haben dafür ihre Web-Plattform frei zugänglich gemacht, um weltweit alle Biomediziner und Pharmazeuten an der Suche nach Medikamenten gegen den EHEC-Erreger zu beteiligen.
Gezielte Manipulation einzelner EHEC-Gene
„Uns schwebt eine neue Generation von Medikamenten vor, die im Gegensatz zu Antibiotika nicht mehr ganze Bakterienstämme abtöten. Wir wollen die genetischen Signalwege in den Bakterien nutzen, um einzelne Gene an- und auszuschalten“, sagt Baumbach. Damit könnten die Bakterien entweder direkt unschädlich gemacht werden oder vom Immunsystem bewältigt werden. „So können wir vielleicht in Zukunft Erreger mit ihrem eigenen genetischen Programm bekämpfen“, meint Baumbach. Weniger aggressive Bakterien werden oft von allein mit Durchfall aus dem Darm geschwemmt. Die EHEC-Erreger hingegen verhinderten diesen natürlichen Mechanismus, da sie sehr fest an der Darmwand anhafteten.
Die Forschergruppe von Jan Baumbach am Saarbrücker Exzellenzcluster „Multimodal Computing and Interaction“ der Saar-Uni hat bereits ähnliche Web-Plattformen für Coryne-Bakterien, die zum Beispiel Diphterie auslösen, und für Tuberkulose aufgebaut. Mit rechenintensiven Methoden vergleichen die Bioinformatiker dort ungefährliche Laborstämme von Bakterien mit den krankmachenden Erregern. „Unsere Computersimulationen reduzieren drastisch die Anzahl an notwendigen Tierversuchen und Experimenten im Reagenzglas. Damit wird auch die Zeit verkürzt, bis Mediziner und Pharmazeuten neue Wirkstoffe entwickeln können, die auf genetischen Schaltern basieren“, erläutert Jan Baumbach.
Mehr zum Thema in unserem Special: EHEC-Epidemie in Deutschland
(Max-Planck-Gesellschaft, 10.06.2011 – NPO)
