Der Vergleich der Genomsequenzen von 185 Menschen hat erstmals Lage und DNA-Code von mehr als 28.000 Strukturvarianten im Erbgut enthüllt. Diese größeren Abschnitte des Genoms sind von Mensch zu Mensch verschieden und beherbergen auch zahlreiche Krankheitsauslöser. Die jetzt in „Nature“ veröffentlichte Entschlüsselung zeigt auch, weshalb sich bestimmte Abschnitte des menschlichen Genoms schneller verändern als andere. Möglich wurde dieser neue Einblick in das Erbgut erst durch die neuen Hochdurchsatz- Sequenzierungstechnologien.
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Größere Abschnitte des menschlichen Genoms, die sich von Mensch zu Mensch unterscheiden werden als Strukturvarianten bezeichnet. Sie stehen vermutlich mit einer Reihe von Gendefekten, wie Farbblindheit, Schizophrenie und bestimmten Krebsformen in Verbindung. Doch im Gegensatz zu den bereits recht gut untersuchten Variationen in nur einzelnen Genbuchstaben, den SNPs, konnten die Strukturvarianten bisher kaum erfasst werden. Das menschliche Genom war zu groß und komplex, die bisherige Leistungsfähigkeit der Technik reichte nicht aus.
1.000 genverändernde Strukturvarianten identifiziert
Jetzt jedoch ist es einem internationalen Forscherteam erstmals gelungen, mit Hilfe neu entwickelter Computerprogramme die genaue Sequenz von 28.000 großen Strukturvarianten zu ermitteln. Grundlage für diese Sequenzierung bildeten Erbgutdaten von 185 verschiedenen Menschen, die im Rahmen des „1000 Genomes Projektes“ sequenziert wurden.
Damit konnten die Wissenschaftler beispielsweise mehr als 1.000 Strukturvarianten identifizieren, die DNA-Sequenzen von einem oder mehreren Genen unterbrechen. Da viele solcher Erbgut verändernde Mutationen vermutlich im direkten Zusammenhang mit Krankheiten stehen, hilft das Wissen über die genaue Sequenz von Strukturvarianten Humangenetikern bei der Suche nach krankheitsauslösenden Mutationen.
Krankmachende Veränderungen dingfest gemacht
„Es gibt eine Vielzahl von strukturellen Varianten in unserem Genom und mehr und mehr zeigt sich, dass diese in vielschichtiger Weise unsere Gesundheit beeinflussen“, kommentiert Charles Lee, einer der Leiter der Studie, die Ergebnisse. Der Zytogenetiker und Professor an der Harvard Medical School ist sich sicher: „Neuartige Hochdurchsatz-Technologien, die vor kurzem in der DNA Sequenzierung eingeführt worden sind, machen diese wichtige und umfassende Charakterisierung von genetischer Variation im Menschen erst möglich.“
„Je genauer Positionen und Sequenzen von Strukturvarianten im Erbgut bekannt sind, umso einfacher wird es möglich sein die genetischen Ursachen von bislang unerklärbaren Krankheiten zu erkennen“, ergänzt Jan Korbel vom Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg. „Möglicherweise werden unsere Resultate verstehen helfen, weshalb manche Menschen bis ins hohe Alter gesund bleiben während andere bereits in jungen Jahren Krankheiten entwickeln.“
Brennpunkte für Mutationen im Genom entdeckt
Die umfangreiche Katalogisierung von Strukturvarianten in dieser Studie machte auch deutlich, weshalb manche Genomabschnitte häufiger mutieren als andere. So konnten die Wissenschaftler feststellen, dass Deletionen, die zum Verlust von genetischem Material führen und Insertionen, die zusätzliches genetisches Material ins Erbgut einfügen, nicht nur in unterschiedlichen Genomabschnitten vorkommen, sondern auch durch verschiedene molekulare Prozesse entstehen. Deletionen etwa treten gehäuft in Regionen auf, in denen die DNA häufig zerbricht und wieder zusammengesetzt wird, denn bei diesem Prozess kann es zum Verlust größerer Abschnitte des Erbguts kommen.
„In 51 sogenannten ‚Hotspots’, den Brennpunkten der Strukturvariation im Erbgut, traten bestimmte Strukturvarianten, wie zum Beispiel große Deletionen, besonders häufig auf“, so Korbel. „Sechs dieser Brennpunkte befinden sich in Bereichen, von denen bereits bekannt war, dass sie mit rankheitsauslösenden Gendefekten in Verbindung stehen. Dazu gehört beispielsweise das Miller-Dieker Syndrom, eine angeborene Hirnkrankheit, die zum plötzlichen Kindstod führen kann.“
Durchgeführt wurde diese Studie von Wissenschaftlern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg zusammen mit Wissenschaftlern des Wellcome Trust Sanger Instituts aus Cambridge (Großbritannien), sowie der University of Washington und der Harvard Medical School (beide USA).
Das ‚1000 Genomes Projekt’ (http://1000Genomes.org) macht seine Studienergebnisse für die Öffentlichkeit weltweit frei zugänglich. Ziel des internationalen, staatlich und privat geförderten Projekts ist die Erstellung einer detaillierten Datenbank humangenetischer Variationen. Dazu sollen bis zum Jahr 2012 insgesamt 2.500 Genome vollständig sequenziert werden. Dies wäre die bislang bei weitem umfangreichste Erfassung menschlicher Genome. (Nature, 2011; doi:10.1038/nature09708)
(European Molecular Biology Laboratory (EMBL), 03.02.2011 – NPO)
