Heidelberger Wissenschaftler haben einen neuen genetischen Mechanismus bei der Entwicklung von Kleinwuchs entdeckt. Nicht nur ein bestimmtes Gen mit dem Namen SHOX, sondern auch seine regulierenden Gene spielen dabei eine wichtige Rolle, so die Forscher in der Fachzeitschrift „Journal of Medical Genetics“.
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Bei den Regulator-Genen handelt es sich um Abschnitte des Erbmaterials auf dem X- oder Y-Chromosom, die bestimmen, wie häufig das SHOX-Gen abgeschrieben und damit wirksam wird. In vielen Fällen reicht bereits die Veränderung einer Regulatorsequenz des SHOX-Gens aus, um das volle Krankheitsbild entstehen zu lassen. Die Ergebnisse könnten nach Ansicht der Wissenschaftler neue Möglichkeiten eröffnen, die Ursache eines Minderwuchses zu diagnostizieren und eine Therapie rechtzeitig einzuleiten.
Kleinwuchs: Nicht größer als 160 oder 150 Zentimeter
Das so genannte SHOX-Gen (short stature homeobox-Gen) ist für das Längenwachstum der Knochen verantwortlich und bei kleinwüchsigen Patienten häufig verändert. Als kleinwüchsig werden Patienten bezeichnet, die nach Abschluss des Wachstums nicht größer als 160 Zentimeter (cm) – Männer – oder 150 cm (Frauen) werden. Die Ursachen sind vielfältig, zum Beispiel Hormonstörungen, Mangelernährung, chronische Krankheiten oder eine genetische Störung.
Treten neben dem Kleinwuchs noch andere charakteristische Krankheitsmerkmale auf wie kurze Unterarme und Unterschenkel oder andere Knochenfehlbildungen, so spricht man von einem Syndrom. Oft lässt sich aber keine genaue Ursache feststellen und andere typische Merkmale fehlen: Dann handelt es sich um einen so genannten idiopathischen Kleinwuchs.
SHOX-Gen Mutation häufig Ursache für Kleinwuchs
Die Wissenschaftler um Professor Gudrun Rappold vom Universitätsklinikum Heidelberg hatten bereits 2007 festgestellt, dass bei über vier Prozent der Kinder mit idiopathischem Kleinwuchs der Auslöser für die Erkrankung eine Mutation im SHOX-Gen ist. Dieses Gen liegt auf dem X-Chromosom und ist für das Wachstum in den Knochenfugen verantwortlich. In den Fugen wachsen die Röhrenknochen der Arme und Beine in die Länge. Nach der Pubertät schließen sich die Wachstumsfugen.
Ist das SHOX-Gen verändert, erreichen die Patienten eine Körpergröße bis zu 20 cm unterhalb der zu erwartenden Größe. Bis etwa 15 cm können wieder aufgeholt werden, wenn die Erkrankung frühzeitig erkannt und mit Wachstumshormon behandelt wird. Auch bei verschiedenen Syndromen mit Wachstumsstörungen – Léri-Weill-, Langer-, Ullrich Turner-Syndrom – ist das SHOX-Gen betroffen.
Erbmaterial von 893 Personen mit Minderwuchs untersucht
Die neuen Untersuchungen der Wissenschaftler zeigen, dass nicht nur das Gen an sich, sondern auch dessen Regulatoren ausschlaggebend sein können für die Krankheitsentstehung. Regulatorsequenzen sorgen dafür, dass das entsprechende Gen verstärkt oder vermindert kopiert und somit unterschiedlich stark wirksam wird.
Die Heidelberger Wissenschaftler untersuchten für ihre Studie das Erbmaterial von insgesamt 893 Testpersonen. Etwa fünf Prozent der Patienten mit idiopathischem Kleinwuchs und 80 Prozent der Patienten mit einem Léri-Weill-Syndrom hatten Mutationen in der Region um das SHOX-Gen. Bei diesen Patienten fanden sich bei intaktem SHOX-Gen unerwartet viele Mutationen in dessen Verstärker-Sequenzen: bei 26 Prozent der Patienten mit idiopathischem Kleinwuchs und bei 45 Prozent der Patienten mit Léri-Weill-Syndrom war die Erkrankung allein auf eine genetische Veränderung der Verstärker-Sequenz zurückzuführen.
„Das Erstaunliche ist, dass diese Verstärker-Mutation von dem beeinflussten Gen sehr weit entfernt liegt und trotzdem genau das gleiche klinische Bild erzeugt, wie eine Veränderung in dem Gen selbst“, sagt Rappold.
Behandlung mit Wachstumshormon
Gene, die für Wachstum und Entwicklung zuständig sind, werden phasenweise mal mehr und mal weniger häufig benötigt. Gerade bei diesen Genen können veränderte Regulatorsequenzen die entscheidende Komponente für eine Erkrankung darstellen. Die Wissenschaftler erhoffen sich von ihren Ergebnissen, dass sie damit die Krankheitsursachen besser verstehen und die diagnostischen Möglichkeiten für Patienten mit SHOX-Gen-Mutationen optimieren können.
„Patienten, die unter ihrer geringen Körpergröße leiden, haben häufig ein großes Bedürfnis, eine Ursache benennen zu können. Auch wenn eine ursächliche Therapie oft nicht möglich ist, können Patienten mit Veränderungen im SHOX-Gen von einer symptomatischen Behandlung mit Wachstumshormon profitieren“, erklärt Rappold.
(idw – Universitätsklinikum Heidelberg, 12.08.2009 – DLO)
