Zellbiologen haben aufgeklärt, wie eine gezielte Formänderung die Stabilität von Proteinen beeinflusst, die beispielsweise die Entstehung von Tumoren beim Menschen unterdrücken (Tumorsuppressoren). Sie berichten über ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“.
Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist in höheren Organismen für den Abbau von zellulären Proteinen verantwortlich. Überflüssige oder deformierte Proteine werden dabei zunächst durch eine Markierung mit dem kleinen Protein Ubiquitin gekennzeichnet, bevor sie anschließend im Proteasom, dem Protein-Schredder der Zelle, abgebaut werden.
Gefährliche Fehler im System
Ausschlaggebend für den effizienten Abbau ist die Anzahl der angehängten Ubiquitin-Moleküle: werden viele – häufig in Form einer Ubiquitin-Ubiquitin-Kette – angeheftet, so werden die so markierten Proteine dem Abbau zugeführt. Werden jedoch nur ein oder wenige Ubiquitin-Moleküle angeknüpft, dann bleiben die Proteine der Zelle erhalten, sind aber in ihrer Funktion verändert. Fehler in diesem wichtigen Abbausystem können beim Menschen zu Krankheiten wie Parkinson oder Krebs führen.
In Nature Cell Biology berichten Dirk Siepe und Stefan Jentsch vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried/München, dass Pin1, eine so genannte cis/trans Prolyl-Isomerase, den Abbau von Proteinen, wie beispielsweise Tumorsuppressoren, reguliert.
Schalter-ähnlicher Mechanismus
Pin1 gehört zu einer Klasse von Proteinen, die aktiv die Faltung anderer Proteine beeinflussen können. Das Besondere an Pin1 ist, dass die Zielproteine wie bei einem Schalter in zwei Stellungen überführt werden können: „cis“ und „trans“ genannt.
Dieser schalter-ähnliche Mechanismus wird in der Zell gezielt benutzt, um komplexe Prozesse zu steuern. Da Pin1 an Krankheitsbildern wie Alzheimer und Krebs beteiligt ist und auch direkt an das bekannte tumor-relevante Protein p53 bindet, sind Forschungen zu Pin1 hochaktuell und versprechen neue therapeutische Ansätze. Der genaue Mechanismus, wie Pin1 in diesen Prozessen wirkt, war bisher aber weitgehend unklar.
Große Bedeutung bei der Tumorforschung
Ausgehend von ihren Studien an dem Modellorganismus Hefe, bei der Pin1 lebensnotwendig ist, zeigte das Forscherteam auch, dass Pin1 von höchster Relevanz für die Tumorforschung ist. So fanden sie, dass bei hoher Pin1-Aktivität das Protein p53, das die Entstehung von Tumoren bei Menschen unterdrückt, stabil ist und so schützend wirkt.
Bei niedriger Pin1-Aktivität wird p53 jedoch mit vielen Ubiquitin-Molekülen verknüpft und damit vom Proteasom abgebaut. Somit erscheint es nach Ansicht der Forscher denkbar, dass eine gezielte pharmakologische Aktivierung von Pin1 die Entstehung von Tumoren unterdrücken könnte.
(MPG, 11.08.2009 – DLO)
