Rätsel um Vielfingrigkeit gelöst

Eine Hand hat fünf Finger – normalerweise jedenfalls. Doch manchmal kommen auch sechs oder mehr Finger vor. Einzelne Finger können nach ihrer Entstehung wieder miteinander verwachsen, Mediziner sprechen in diesen Fällen von Synpolydaktylien. Forschern ist es jetzt gelungen, die molekularen Mechanismen bei der Entstehung dieses Phänomens aufzuklären.

In der Fachzeitschrift „Journal of Clinical Investigation“ beschreiben die Wissenschaftler um Stefan Mundlos vom Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik und der Charité – Universitätsmedizin Berlin, dass die zusätzlichen Finger durch unkontrollierte Knorpelbildung entstehen, die durch einen Mangel an Retinsäure in den betreffenden Regionen der Extremitätenknospe hervorgerufen wird.

Hox-Gene im Visier

Seit längerem ist bekannt, dass die Synpolydaktylie durch eine Mutation des so genannten Hoxd13-Gens ausgelöst wird. Hox-Gene sind eine hoch konservierte Gruppe von Genen, die für die Steuerung weiterer, nachgeschalteter Gene verantwortlich sind. Während der Embryonalentwicklung spielen sie eine wichtige Rolle bei der Anlage der verschiedenen Körperachsen und der Extremitäten. Das Hoxd13-Gen besitzt im Normalfall eine Region, in der 15 Mal hintereinander die Sequenz für die Aminosäure Alanin vorkommt. Bei Patienten mit Synpolydaktylie ist diese Reihe um mindestens sieben weitere Alanine verlängert.

Die Fehlbildung wird umso schwerwiegender, je höher der Anzahl an wiederholten Alaninen ist. Der Erbgang der Synpolydaktylie ist dominant, d.h., für die Entstehung genügt es, wenn nur eine Kopie des Gens – von Mutter oder Vater – verändert ist. Das Krankheitsbild wird allerdings noch schwerer, wenn beide Elternteile das mutierte Gen tragen.

Wie entstehen überzählige Finger?

Ziel der Wissenschaftler war nun die Aufklärung der Mechanismen, die zur Entstehung der überzähligen Finger und dem anschließenden Verwachsen führen. Dafür untersuchten die Forscher Mäuse, die aufgrund einer Genveränderung sechs oder mehr Finger haben. Dabei entsprach die Genveränderung der Tiere der Veränderung des menschlichen Erbgutes bei Synpolydaktylie.

Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass zwei verschiedene Mechanismen für die Entstehung des Krankheitsbildes verantwortlich sind. Zum einen aktiviert Hoxd13 das Enzym Raldh2, das im Bereich der späteren Hand Vitamin A zu Retinsäure umwandelt. Retinsäure verhindert im Bereich der Fingerzwischenräume, dass sich embryonale Vorläuferzellen zu Knorpelzellen umwandeln.

Im Gegensatz hierzu finden sich in den Bereichen, in denen die Finger entstehen, kein Hoxd13 und somit keine Retinsäure. Entsprechend können sich hier Knorpelzellen bilden, die im Laufe der weiteren Entwicklung zu Fingern werden. Das veränderte Hoxd13 ist deutlich weniger wirksam als die normale Form. Dadurch entsteht zu wenig Retinsäure im Bereich der späteren Hand, entsprechend wandeln sich mehr Vorläuferzellen in Knorpelzellen um und die Anzahl an Fingern steigt an.

Duplizierung oder Neubildung?

Daneben signalisiert die veränderte Form von Hoxd13 den Vorläuferzellen aber auch selber, dass sie sich zu Knorpelzellen umwandeln sollen. Dies verstärkt die Knorpelbildung an falscher Stelle noch weiter. Um den Mangel an Retinsäure zu beheben verabreichten die Forscher trächtigen Mäusen mit der entsprechenden Genveränderung Retinsäure. Daraufhin wurden Nachkommen geboren, die wieder die normale Zahl von fünf Fingern hatten.

„Bisher gingen Wissenschaftler davon aus, dass die Bildung zusätzlicher Finger durch die Verdopplung bereits existierender Fingeranlagen entsteht, also bereits vorhandene Finger dupliziert werden“, erläutert Mundlos. „Wir konnten jedoch beweisen, dass die Synpolydaktylien durch Differenzierungsdefekte entstehen. Das bedeutet, dass völlig neue Finger gebildet werden, die keinem der normalerweise vorkommenden Finger entsprechen.“

(idw – Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, 17.12.2008 – DLO)