Blofeld, Goldfinger & Co

Herpes simplex-Viren im (TEM)-Bild © Dr Fred Murphy / Sylvia Whitfield / CDC

Wir alle wissen aus den Bond-Filmen, dass die Bösewichte oft sehr einfallsreich sind. In Analogie sind auch Viren sehr anpassungsfähig und können sogar den geschulten Bond sehr lange – und anders als im Film sogar lebenslang – in Schach halten.

Über Dr. No, Blofeld und Goldfinger bis hin zu Elliot Carver und Le Chiffre gab es tatsächlich unzählige „Bad Boys“, fast so viele wie es humanpathogene Viren gibt, die ihre Strategien auf den vorher beschriebenen Weg der Antigenprozessierung abgestimmt haben und damit versuchen, den körpereigenen Abwehrmechanismus auszutricksen.

Epstein-Barr Viren © Dr. Fred Murphy / CDC

Gefährliche Herpesviren

Allen voran besitzen die weitverbreiteten Herpesviren – Epstein-Barr, Herpes-Simplex und Cytomegalieviren – eine Reihe von Faktoren, die den Peptidbeladungskomplex angreifen. Inzwischen kennt man viele Details, insbesondere wo diese viralen Faktoren genau angreifen und was die Folge auf molekularer Ebene ist. Dennoch bleiben noch viele Fragen offen, beispielsweise wie die relativ einfach und begrenzt erscheinenden Viren es oft schaffen, mithilfe multifunktionaler kleiner Proteine die Präsentation durch MHC I effizient zu umgehen. Viele dieser Strategien richten sich gegen den Transporter TAP und verhindern dadurch eine Präsentation der Virusbestandteile, so dass sie der anschließenden Erkennung durch Bond entgehen.

Transportkomplex TAP enträtselt

Dank intensiver Forschung ist der Transportkomplex TAP biochemisch umfassend charakterisiert. TAP gehört zu den ABC-Transportern (ATP-binding cassette), die mithilfe von Energie aus der ATP-Hydrolyse verschiedenen Substraten über biologische Membranen „hinweghelfen“. Wie das im Detail vonstatten geht, wie also TAP die Energie für die Bewegung des Substrates überträgt, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. Durch die Aufklärung der dreidimensionalen Struktur verschiedener ABC-Transporter können Rückschlüsse auf den molekularen Mechanismus des Substrat-Transports gezogen werden.

Virale Gegner von TAP. Virale Proteine haben unterschiedliche Strategien zur Blockierung des Tranporters assoziiert mit Antigenprozessierung (TAP). Das Herpessimplex-Virus-Protein ICP47 blockiert TAP, indem es die Bindung an den Transporter und somit den Transport von Peptiden verhindert, wohingegen das Protein US6 des Cytomegalievirus den Transport von ER-lumenaler Seite aus blockiert. Das Protein UL49.5 des Rinder-Herpesvirus inhibiert TAP gleich zweifach mit einem dualen Mechanismus, indem es den Peptidtransport durch das »Einfrieren« von TAP verhindert und gleichzeitig den verstärkten Abbau des Transporters vermittelt. Erst kürzlich wurde der virale Faktor BNLF2a beschrieben, der aus dem humanen Epstein-Barr-Virus stammt und sowohl die Bindung von Peptiden als auch die Bindung des Energielieferanten ATP effizient verhindert. © Daphne Nikles

TAP wird eingefroren

Untersucht man die Hemmung durch virale Faktoren, ermöglicht dies auch Einblicke in die zellulären Transport-Mechanismen auf unterschiedlichen Stufen. Beispiele sind der kürzlich beschriebene Faktor UL49.5 aus dem Rinder-Herpesvirus BHV1, der bewirkt, dass der Transporter TAP transportunfähig „eingefroren“ und anschließend vermehrt abgebaut wird oder der Faktor BNLF2a des Epstein-Barr-Virus, der gleichzeitig eine Bindung der Proteinbruchstücke und die Energieversorgung des Transportkomplexes TAP lahmlegt.

Ebenso ist MHC I nicht selten das Ziel eines viralen Angriffs, zum Beispiel durch das HIV-1-Protein Nef, das MHC I von der Zelloberfläche in die Zelle zurückholt und anschließend seinen Abbau unterstützt.

Daphne Nikles und Robert Tampé / Forschung Frankfurt
Stand: 23.10.2009