Anfang des Lebens: Damit eine befruchtete Eizelle zum Embryo werden kann, muss sie ihre noch komprimierten Gene entpacken und ablesen. Wie sie dies schafft, haben nun Forschende erstmals aufgeklärt. Demnach sorgt ein sogenannter Pionierfaktor dafür, dass die Chromatinverpackung des Erbguts nach der Befruchtung geöffnet und die für die ersten Teilungen wichtigen Gene freigelegt und abgelesen werden. Erst dies ermöglicht es dem Embryo, über das Zweizellstadium hinaus zu wachsen.
Mit der Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium beginnt ein neues Leben – wenn alles glatt läuft. Denn schon bei der Verschmelzung der mütterlichen und väterlichen Chromosomen kann einiges schief gehen. Und auch die nächsten Schritte sind nicht ohne: Damit sich die befruchtete Eizelle teilen kann, muss das neu kombinierte Erbgut erst einmal „aufgeweckt“ werden: Sogenannte Pionierfaktoren müssen dafür sorgen, dass die für die Teilung nötigen Abschnitte der DNA abgelesen werden.
Wer öffnet die Verpackung des Erbguts?
Bei der allerersten Zellteilung helfen noch von der Mutter geerbte und im Cytoplasma der Eizellen enthaltene Moleküle. Doch ab dem Zwei-Zellstadium sind die Embryozellen auf sich gestellt. Das Problem: „Die genetische Information ist im Zellkern nicht einfach frei zugänglich. Sie liegt in Form eines langen DNA-Fadens vor, der wie eine Perlenkette um kleine Verpackungsproteine, die sogenannten Histone, gewickelt ist“, erklärt Koautor Siwat Ruangroengkulrith vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried.
Damit die Zellen des werdenden Embryos die für die weiteren Teilungen nötigen Transkriptionsfaktoren erzeugen können, müssen sie diese Verpackung erst einmal an den richtigen Stellen öffnen und die ersten Gene ablesen. „DNA und Histone sind aber so ineinander verdreht, dass der DNA-Faden bis zu 40.000-fach verkürzt ist“, so Ruangroengkulrith. Welche Entpacker-Moleküle in Form sogenannter Pionierfaktoren das komprimierte Erbgut lösen und die folgenden Zellteilungen ermöglichen, war bisher unbekannt.
Schlüsselmolekül entdeckt
Diese Frage haben nun Erstautorin Johanna Gassler vom MPI für Biochemie und ihre Kollegen geklärt. Für ihre Studie analysierten sie zunächst bei Mäusen, welche Transkriptionsfaktoren beim Übergang von der befruchteten Eizelle zum Embryo aktiv sind und welche Gene dafür freiliegen und abgelesen werden. „Wir haben nach einem gemeinsamen Sequenzmuster für die im frühen Stadium hergestellten mRNA-Moleküle gesucht und konnten mehrere Sequenzmotive finden“, erklärt Gasslers Kollege Imre Gáspár.
Nähere Analysen ergaben, dass ein Molekül dabei eine besondere Rolle spielt: der Pionierfaktor Nr5a2. „Er ist der Schlüssel für die Genomaktivierung im Zweizellstadium und wird benötigt, damit sich der Embryo über dieses Stadium hinaus entwickeln kann“, erklären die Forschenden. Der werdende Embryo bekommt diesen Pionierfaktor offenbar von der mütterlichen Eizelle quasi als Starthilfe mit auf den Weg.
Ohne Nr5a2 geht es nicht weiter
Erst durch diesen Schlüsselfaktor Nr5a2 können alle weiteren Schritte in der Entwicklung des Embryos starten. „In unseren Experimenten konnten wir zeigen, dass der Großteil der frühen embryonalen mRNA-Moleküle nicht mehr produziert wird, wenn Nr5a2 blockiert wird. Außerdem werden die Embryonen in ihrer weiteren Entwicklung gehemmt“, erklärt Gassler. „Dies zeigt, dass Nr5a2 eine zentrale Rolle in der frühesten Phase der Embryonalentwicklung spielt.“
Wie dieser Pionierfaktor dies macht, konnte das Team ebenfalls klären: „Wir haben experimentell gezeigt, dass Nr5a2 inaktive DNA-Regionen öffnen kann, wodurch Bereiche der DNA für nachfolgende Transkriptionsprozesse zugänglich werden“, berichtet Gassler. Das Molekül dockt an der Chromatinhülle der DNA an und initiiert an diesen Stellen das Entpacken und Ablesen des embryonalen Erbguts. Dies setzt dann wiederum weitere Transkriptionsfaktoren frei, die dann das weitere Ablesen regulieren.
Wichtiger Einblick in den Beginn des Lebens
„Die Entdeckung, dass Nr5a2 ein Schlüsselfaktor für das Erwachen des Genoms ist, ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einem mechanistischen Verständnis des Beginns des Lebens“, sagt Seniorautorin Kikuë Tachibana vom MPI für Biochemie. „Es ist aber auch klar, dass es noch andere Faktoren geben muss, die dazu beitragen und die noch identifiziert werden müssen.“ (Science, 2022; doi: 10.1126/science.abn7478)
Quelle: Science, Max-Planck-Institut für Biochemie
