Wie wird das Immunsystem schlagkräftiger gegen Krebs? Bei dieser Frage sind Berliner Forscher jetzt einen entscheidenden Schritt weiter gekommen. Sie haben die Rezeptoren bestimmter Immunzellen so geschärft, dass sie Krebszellen künftig nicht mehr unerkannt links liegen lassen, sondern gezielt aufspüren. Das ist die Voraussetzung dafür, dass das Immunsystem die Krebszellen zerstören kann.
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Wie die Forscher in der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ berichten, erzeugten sie in ihrer Studie eine Maus mit einem ganzen Arsenal dieser T-Zell-Rezeptoren des Menschen. Ziel ist, diese Rezeptoren für eine gezielte Immuntherapie bei Patienten einzusetzen.
Forschungsobjekt T-Zellen
Die T-Zellen des Immunsystems tragen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren, mit deren Hilfe sie Bakterien, Viren und Pilze erkennen und dafür sorgen, dass das Immunsystem die Eindringlinge bekämpft und zerstört. Gleichzeitig müssen T-Zellen aber fremde von körpereigenen Proteinen unterscheiden, damit das Immunsystem körpereigenes Gewebe toleriert.
Kann das Immunsystem diese Unterscheidung nicht mehr treffen, attackiert es körpereigene Strukturen und es entstehen so genannte Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel Diabetes Typ 1 oder Multiple Sklerose.
Immunsystem an die Leine gelegt
Bei Krebserkrankungen jedoch scheint das Immunsystem an die Leine gelegt. Krebszellen stammen aus körpereigenem Gewebe, weshalb das Immunsystem sie offenbar nur schwer erkennt. Und das, obwohl Krebszellen häufig auch Merkmale tragen, die sie als Tumorzellen und damit als krankhaft veränderte Zellen kenntlich machen.
Diese Toleranz gegenüber Krebszellen wollen Professor Thomas Blankenstein und seine Mitarbeiter vom Max-Delbrück-Centrum (MDC) und der Charité – Universitätsmedizin in Berlin jetzt durchbrechen. Sie nutzen dabei einen Prozess, der in Säugetieren automatisch aus unreifen T-Zellen reife Immunzellen macht.
Unreife T-Zellen noch ohne Rezeptor
Unreife T-Zellen haben noch keinen T-Zell-Rezeptor. Sie müssen deshalb aus dem Knochenmark in den Thymus wandern. In dieser Drüse, die Teil des Immunsystems ist, lagern sich die Gene des T-Zell-Rezeptors, mit dem die T-Zelle das Antigen erkennt, nach dem Zufallsprinzip um.
Jede der millionenfach produzierten T-Zellen prägt nur einen T-Zell-Rezeptor auf der Zelloberfläche aus, mit dem ein Antigen erkannt wird. Im Thymus wird aber auch sichergestellt, dass alle T-Zellen, die körpereigene Strukturen erkennen, ausgeschaltet werden. T-Zellen, die spezifisch für fremde Antigene sind, werden von diesen Toleranzmechanismen verschont. Die Maus, beispielsweise, entwickelt keine Toleranz gegen Antigene menschlicher Krebszellen.
Künstliches Chromosom im Einsatz
T-Zell-Rezeptoren bestehen aus einer alpha und einer beta Kette. Blankenstein und seine Mitarbeiter haben nun DNA-Bausteine des Menschen für diese Ketten mit Hilfe eines künstlichen Chromosoms – YAC: Yeast Artificial Chromosome – vermehrt und dann in embryonale Stammzellen der Maus geschleust. Insgesamt waren es circa zwei Millionen DNA-Bausteine, was zwei Megabasen oder rund 170 Gensegmenten entspricht. „Vermutlich enthält keine andere transgene Maus so viele menschliche Genabschnitte“, sagt Blankenstein.
Transgene Maus mit humanen T-Zell-Rezeptoren
Mit den mit humaner DNA beladenen embryonalen Stammzellen züchteten die Forscher in Berlin in zehnjähriger Entwicklungsarbeit transgene Mäuse, die auf ihren T-Zellen alle möglichen T-Zell-Rezeptoren des Menschen bilden. „Diese humanen T-Zell-Rezeptoren in der Maus erkennen humane Antigene menschlicher Krebszellen. Für die Mäuse sind humane Tumorantigene fremd“, erläutert Blankenstein das Ergebnis.
„Solche hochwirksamen T-Zell-Rezeptoren gibt es beim Menschen nicht. Sie werden beim Menschen zerstört, um zu verhindern, dass sie körpereigene Strukturen angreifen. Übrig bleiben nur T-Zellen mit weniger wirksamen T-Zell-Rezeptoren“, betont er.
Ziel ist, „hoch-affine“ humane T-Zell-Rezeptoren der Maus, für die menschliche Krebs-Antigene fremd sind, zu isolieren und in die T-Zellen von Krebspatienten einzuschleusen. Dadurch sollen die wirkungslosen T-Zellen der Patienten hochwirksam für die Zerstörung der Krebszellen gemacht werden.
Selektiver Therapieansatz
Im Gegensatz zu einer Knochenmarktransplantation, bei der im Empfänger viele T-Zellen des Transplantats aktiviert werden, was zu lebensgefährlicher Zerstörung gesunder Zellen führen kann, ist der neue Therapieansatz sehr selektiv, so die Wissenschaftler. Damit hoffen die Forscher eine überschießende Reaktion des Immunsystems zu vermeiden.
Ob die hochgerüsteten humanen T-Zellen aus der Maus im Menschen ihre große Wirksamkeit behalten, wird sich nach Angaben der Forscher aber erst noch zeigen müssen. Derzeit bereiten sie eine erste klinische Studie vor, in der sie die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser T-Zell-Rezeptoren bei Krebspatienten erproben werden.
(idw – Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch, 09.08.2010 – DLO)
