Gendefekt macht Knochen mürbe

Eine starke Muskelanspannung, ein Husten – winzige Belastungen können Menschen, die unter Osteogenesis imperfecta leiden, bereits die Knochen brechen. Verursacht wird die so genannte Glasknochenkrankheit durch verschiedene Gendefekte, die die Synthese von Kollagen behindern. Wissenschaftler haben nun einen weiteren, bisher völlig unbekannten Krankheitsmechanismus aufgedeckt.

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Danach versetzen fehlerhaft gefaltete Prokollagene knochenbildende Zellen in solchen Stress, dass sie in den programmierten Zelltod getrieben werden, die Apoptose. Die Folgen der seltenen Erbkrankheit sind eine reduzierte Knochendichte, extrem brüchige Knochen und oft auch eine verringerte Lebenserwartung. Die Forscher des GSF – Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit berichten über ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift PLOS PLoS Genetics.

Mutation stört Proteinfaltung

„Wir konnten durch chemisch ausgelöste Mutationen eine Mauslinie erzeugen, deren Kollagensynthese durch einen Defekt im Gen für das Prokollagen proa1(I) gestört ist“, erzählt Professor Martin Hrabé de Angelis, der Leiter des GSF-Instituts für Experimentelle Genetik.

Kollagen ist das häufigste Strukturprotein des Bindegewebes und das wichtigste Baumaterial der Knochen – bei der Maus ebenso wie beim Menschen. Normalerweise winden sich in der Zelle drei proa1(I)-Ketten umeinander und bilden so einen Dreifachstrang, der an die Zelloberfläche transportiert wird. „Durch die Mutation ist die Proteinfaltung so gestört, dass sich dieser Dreifachstrang nicht bilden kann, und das Kollagen bleibt quasi in der Zelle stecken“, erklärt Hrabé de Angelis.

Proteine „überschwemmen“ endoplasmatisches Reticulum

Zur Überraschung der Wissenschaftler wirkte sich dieser Defekt nicht nur direkt negativ auf die Knochenbildung aus, weil weniger funktionsfähiges Kollagen gebildet wird, sondern es wird noch ein anderer Mechanismus ausgelöst: Die missgefalteten Proteine reichern sich im endoplasmatischen Reticulum (ER) der Zelle an und setzen dort eine hoch komplexe zelluläre Stressreaktion in Gang, die so genannte „unfolded protein response“ (UPR).

Durch die UPR werden Enzyme aktiviert, die den programmierten Zelltod der knochenbildenden Zellen (Osteoblasten) verursachen – was brüchige Knochen zur Folge hat. Die Wissenschaftler schätzen, dass dieser Prozess zu etwa 30 Prozent an der Glasknochenkrankheit beteiligt ist.

„Diese Ergebnisse sind hochinteressant, weil sie ein völlig neues Fenster für Therapien öffnen“, betont Hrabé de Angelis, „man könnte sich für die Zukunft beispielsweise vorstellen, anti-apoptotische Stoffe zu entwickeln und einzusetzen“. Zudem ist die neu gewonnene systemische Einsicht wichtig, um die Krankheit besser zu verstehen, denn Osteogenesis imperfecta ist keine reine Knochenkrankheit: bei den Mausmutanten sind auch Lunge, Herz und Stoffwechsel betroffen. Um diese Aspekte näher zu untersuchen, sind weitere Studien geplant.

(idw – GSF – Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit, 31.12.2007 – DLO)