Zweite Chance: Der erste Impfstoffkandidat der Tübinger Biotech-Firma CureVac hat enttäuscht, doch nun gibt eine zweite Version Anlass zur Hoffnung. Das optimierte mRNA-Vakzin löste bei Affen eine deutlich stärkere Immunantwort aus und wirkt auch gegen Virusmutanten wie die Beta- oder Deltavariante. Erreicht haben die CureVac-Forscher dies durch Veränderungen im nicht für das virale Spike-Protein kodierenden Abschnitt der mRNA.
Mit der Corona-Pandemie hat die noch neue mRNA-Technologie erstmals bewiesen, was sie kann. Gleich zwei mRNA-Impfstoffe – von BioNTech/Pfizer und Moderna, wurden nicht nur in Rekordzeit entwickelt, sie zeigten auch eine rund 95-protzentige Schutzwirkung vor Covid-19. Diese Vakzine enthalten eine in einer Lipidhülle verpackte Boten-RNA, die die genetische Bauanleitung für das Spike-Protein des Coronavirus enthält.
Ähnlich große Hoffnungen ruhten auf dem dritten mRNA-Vakzin, das von der Tübinger Biotech-Firma CureVac entwickelt wurde – erfüllten sich aber zunächst nicht. Zum einen hinkt CureVac zeitlich stark hinterher und hat erst vor Kurzem die Ergebnisse seiner Phase-IIa/III-Studie vorgelegt. Zum anderen waren die Resultate für CVnCoV eher enttäuschend: Die Schutzwirkung gegen Covid-19 lag bei nur 48 Prozent – zu wenig für eine Zulassung.
Was ist bei CureVac anders?
Aber warum? Was unterscheidet den Impfstoff von CureVac von dem seiner Konkurrenten? Eine mögliche Erklärung ist der Aufbau der verwendeten RNA: BioNTech und Moderna haben den Code ihrer Impf-RNA modifiziert: Die RNA-Base Uracil ist in diesen beiden mRNA-Impfstoffen durch ein nicht natürlich vorkommendes Pseudouridin ersetzt. Dies tarnt die mRNA vor dem Immunsystem und verhindert so, dass die eingeschleuste mRNA gegriffen wird, bevor sie ausgelesen werden kann.
CureVac hingegen nutzt eine nicht-modifizierte RNA – ein Prinzip, das sich in ersten Tests durchaus als wirksam erwies und auch von BioNTech beispielsweise bei der Entwicklung von Krebs-Impfstoffen genutzt wird. Dennoch wurde spekuliert, ob dieser Unterschied womöglich am schlechteren Abschneiden des CureVac-Vakzins schuld ist.
Das Unternehmen sieht allerdings in erster Linie das Aufkommen der Virusvarianten als Ursache für die geringere Wirksamkeit seines Impfstoffs: Der bei den Zulassungsstudien von BioNTech/Pfizer und Moderna noch dominierende Wildtyp von SARS-CoV-2 ist inzwischen so gut wie ausgestorben.
Zweite Impfstoff-Version im Test
Eine Beweis, dass nicht-modifizierte mRNA nicht grundsätzlich schlechter wirkt, könnte nun eine zweite Variante des CureVac-Impfstoffs liefern. Auch der Vakzin-Kandidat CV2CoV besteht aus nicht-modifizierter mRNA und kodiert die Bauanleitung für das gesamte Spike-Protein. Bei ihm wurden aber die nichtkodierenden Begleitabschnitte der RNA verändert. Dies soll das Ablesen der mRNA verbessern und so zu mehr immunisierendem Protein führen.
Ob das funktioniert, haben die CureVac-Forscher schon bei Ratten getestet, jetzt liegt auch eine Studie mit Affen vor. Dafür haben Makda Gebre von der Harvard Medical School in Boston und ihre Kollegen sechs Javaneraffen im Abstand von vier Wochen zweimal mit CV2CoV geimpft, jeweils sechs weitere Tiere erhielten zum Vergleich CVnCoV oder eine Kochsalzlösung. Bei allen Tieren kontrollieren sie die T-Zell- und Antikörperreaktion, die Virenlast und wie gut die Antikörper gegen verschiedene Virusvarianten wirkten.
Stärkere Immunreaktion
Das Ergebnis: Anders als die erste Version löste CV2CoV schon zwei Wochen nach der ersten Dosis eine deutliche Immunantwort aus. Nach der zweiten Dosis waren sowohl die Antikörpertiter als auch die Aktivierung von B- und T-Gedächtniszellen stärker als beim ursprünglichen Vakzin-Kandidaten. Als die Affen nach acht Wochen mit SARS-CoV-infiziert wurden, blieb die Virenlast bei den mit CV2CoV geimpften Tieren gering und ihre Lungen zeigten keine Schäden.
„Die aktuelle Studie zeigt, dass die Immunantworten und die daraus resultierende Schutzwirkung unseres Impfstoffkandidaten der zweiten Generation bei nichtmenschlichen Primaten deutlich verbessert wurden“, sagt Igor Splawski von CureVac. Das belege, dass die Optimierung der nichtkodierenden Abschnitte des RNA-Rückgrats die Effektivität und Immunisierung durch diese Vakzine deutlich verbessern könne.
Signifikant wirksamer gegen Deltavariante und Co
Noch wichtiger aber: Die neue Vakzin-Version wirkt offenbar auch deutlich besser gegen mutierte Formen des Coronavirus wie die Alpha-, Beta- oder Deltavariante. In der Studie ermittelten Gebre und ihr Team dies, indem sie gereinigte Serumproben der Affen zu Lösungen von Pseudoviren dieser verschiedenen Varianten gaben. Diese Mischung wurde dann auf Zellkulturen gegeben. Über die Zahl der infizierten Zellen und produzierten Viruspartikel lässt sich dann ermitteln, wie viele neutralisierende Antikörper in dem Serum enthalten sind.
Es zeigte sich: Die zweite Impfstoff-Version bringt gegen diese Virusvarianten mehr als zehnfach höhere Mengen neutralisierender Antikörper hervor als sein Vorgänger. So lagen die Titer der gegen die Deltavariante wirksamen Antikörper für CV2CoV bei 568, für CVnCoV nur bei 36. Im Schnitt verringerte sich die Menge an Virus-RNA in den Testansätzen dadurch um das Tausendfache, wie das Forschungsteam berichtet.
„Zusammengenommen zeigen unsere Daten damit, dass die Optimierung der nichtkodierenden Bereiche des mRNA- Impfstoffs die Immunwirkung gegen verschiedene Varianten von SARS-CoV-2 substanziell verbessern kann“, konstatieren Gebre und ihre Kollegen. Auch der Schutz vor einer Covid-19-Erkrankung sei verbessert, wie die geringere Virenlast bei den Affen demonstriere. Die Firma CureVac plant daher, im vierten Quartal 2021 eine klinische Studie der Phase I mit dieser zweiten Impfstoffversion zu beginnen. (BiorXiv, 2021; doi: 10.1101/2021.08.13.456316)
Quelle: CureVac
