Fatale Kaskade: Forscher haben einen entscheidenden Mechanismus für schwere Verläufe von Covid-19 identifiziert. Demnach versetzt das Coronavirus erst die Zellen der Atemwege, dann auch Fresszellen des Immunsystems in eine vorzeitige Seneszenz – einen Ruhezustand, der sonst erst bei Überalterung der Zellen eintritt. Dies verursacht Gewebeschäden und eine massive Ausschüttung von Entzündungs-Botenstoffen. Die gute Nachricht: Gegen die zelluläre Seneszenz sind schon Wirkstoffe im Test.
Bei einer Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 greift das Virus zunächst die Zellen der oberen Atemwege an, bevor es sich auch auf die Lunge und andere Organe ausbreitet. Die infizierten Zellen werden radikal umgebaut und zu Virenfabriken umfunktioniert. In der gesamten Umgebung des Infektionsorts kommt es zudem zu massiven Verschmelzungen von Zellen – selbst, wenn diese nicht selbst vom Coronavirus befallen sind.
Wenn Zellen „in Rente“ geschickt werden
Doch für die Zellen hat die Corona-Infektion noch eine weitere Folge, wie nun Soyoung Lee von der Charité – Universitätsmedizin Berlin und ihre Kollegen herausgefunden haben: Der Befall mit SARS-CoV-2 aktiviert auch das Seneszenz-Programm der betroffenen Zellen – er schickt sie vorzeitig in eine Art altersbedingten Ruhezustand. Normalerweise stellt die zelluläre Seneszenz zu alte oder geschädigte Zellen ruhig, um so eine Entartung und damit die Krebsentstehung zu verhindern.
Bekannt ist zudem, dass auch Stress, eine Infektion oder eine drohende Schädigung des Gewebes die zelluläre Seneszenz bei Zellen auslösen kann. Die seneszenten Zellen geben dann entzündungsfördernde Botenstoffe ab, die für die Immunantwort und beispielsweise die Wundheilung wichtig sind. Welche Rolle dieses Seneszenzprogramm bei einer Coronavirus-Infektion und Covid-19 spielt, haben Lee und ihre Kollegen an infizierten Zellkulturen sowie an Schleimhautproben aus Atemwegen und Lunge von Covid-19-Patienten untersucht.
Fatale Kaskade
Die Beobachtungen enthüllten: SARS-CoV-2 versetzt nicht nur die infizierten Zellen in eine vorzeitige Seneszenz, sondern löst eine ganze Kaskade von Seneszenz-bedingten Reaktionen aus. Diese führen zu einer lawinenartigen Entzündungsreaktion, an deren Ende die für schwere Verläufe typische Lungenentzündung und der Cytokinsturm stehen.
Die Kaskade beginnt damit, dass das Coronavirus die Schleimhautzellen der oberen Atemwege befällt und bei diesen das Seneszenz-Programm auslöst. Die seneszenten Zellen produzieren dann eine Fülle entzündungsfördernder Botenstoffe, die wiederum Makrophagen, Fresszellen des Immunsystems, anlocken. Diese wandern in die Schleimhäute ein, um die betroffenen Zellen zu beseitigen. Doch durch den Einfluss der in den Schleimhäuten reichlich vorhandenen Botenstoffe werden die Makrophagen selbst in den seneszenten Zustand versetzt und schütten nun ihrerseits große Mengen an Cytokinen und anderen Entzündungsbotenstoffen aus.
Umprogrammierte Makrophagen tragen die Seneszenz in die Lunge
Die umprogrammierten Fresszellen verstärken nicht nur die Entzündungsreaktion durch ihre Botenstoffe, sie tragen auch dazu bei, die Infektion in andere Organe zu tragen: „Wenn die seneszenten Makrophagen in die Lunge gelangen, induzieren sie dort ebenfalls eine Seneszenz, vor allem bei den Endothelzellen“, berichten Lee und ihre Kollegen. Das führt zu Gewebeschäden und fördert die Lungenentzündung.
„Unsere Studien identifizieren Makrophagen als entscheidende zelluläre Boten für diesen Prozess“, erklären die Forschenden. Und nicht nur das: Die um sich greifende Seneszenz führt auch dazu, dass die Zellen der Blutgefäßwände verklumpungsfördernde Substanzen abgeben, wie weitere Analysen ergaben. Dies begünstigt die für Covid-19 typischen Mikrothrombosen und behindert den Sauerstoffaustausch in der Lunge.
Ansatzstelle für neue Therapien
All dies legt nahe: Die Fähigkeit von SARS-CoV-2, unsere Schleimhautzellen vorzeitig in Seneszenz zu schicken, spielt eine entscheidende Rolle für den Krankheitsverlauf bei Covid-19 und für die Entgleisung der Immunreaktion bei schweren Verläufen. „Offenbar ist das zelluläre Stressprogramm der Seneszenz ein sehr wichtiger Treiber eines Entzündungssturms, der eine Vielzahl charakteristischer Merkmale der Covid-19-Lungenentzündung, wie Gefäßschädigungen oder Mikrothrombosen, maßgeblich verursacht“, erklärt Lee.
Die positive Seite dieser Erkenntnis aber ist: Wenn man verhindern könnte, dass das Coronavirus bei den Zellen das Seneszenz-Programm startet, dann könnte dies gegen schwere Verläufe helfen. Tatsächlich gibt es einige Wirkstoffe, die gezielt seneszente Zellen angreifen und damit die fatale Kaskade blockieren.
Vier Wirkstoffe im Test
Deshalb haben Lee und ihre Kollegen die mögliche Wirkung von vier solcher sogenannten Senolytika auf Covid-19 nun im Tierversuch getestet. Dazu gehörten die pflanzlichen Wirkstoffe Fisetin und Quercetin, sowie die Mittel Navitoclax und Dasatinib, die bereits in der Krebstherapie eingesetzt oder in klinischen Studien dafür getestet werden. Im Experiment infizierten die Forschenden ihre Versuchstiere erst mit SARS-CoV-2, einen Tag nach der Infektion verabreichten sie dann das jeweilige Senolytikum.
Das Ergebnis: Alle vier Substanzen – zum Teil allein, zum Teil in Kombination – erwiesen sich bei den Hamstern und Mäusen in unterschiedlichem Maße als wirksam. Sie bremsten die Entzündungskaskade und den Cytokinsturm und verringerten die Lungenschädigung. Besonders effektiv wirkte dabei die Kombination von Dasatinib mit Quercetin: „In dieser Gruppe überlebten alle Tiere, zeigten keine Krankheitsanzeichen und keinen oder kaum Gewichtsverlust“, berichtet das Team. Ergänzende Daten aus klinischen Studien mit Quercetin legten zudem nahe, dass vor allem dieses Senolytikum auch beim Menschen das zelluläre Seneszenzprogramm hemmen könnte.
„Großes Potenzial“ gegen Covid-19
Diese Ergebnisse wecken Hoffnung auch auf eine Wirksamkeit dieser Mittel gegen schwere Verläufe von Covid-19. „Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend“, sagt Seniorautor Clemens Schmitt von der Charité. „Die entzündliche Überreaktion frühzeitig mit spezifischen Wirkstoffen zu unterbrechen, hat in unseren Augen großes Potenzial, eine neue Strategie zur Behandlung von Covid-19 zu werden.“
Allerdings: Bevor es soweit ist, müssen noch eine Reihe von Fragen geklärt werden, wie Schmitt betont: „Wie alle Wirkstoffe können die Senolytika aber Nebenwirkungen haben. Bevor man sie für eine Behandlung von Covid-19 in Betracht ziehen könnte, sind deshalb noch viele Fragen zu klären: Welche Dosis ist wirksam? Wann und für wie lange müssten die Substanzen verabreicht werden? Welche Nebenwirkungen sind damit verbunden?“
Auch ob ältere Menschen anders auf die Senolytika reagieren als jüngere müsse erst noch geklärt werden. „Denn mit dem Älterwerden stehen zunehmend mehr Zellen kurz vor dem Eintritt in die Seneszenz“, so Schmitt. Erste klinische Studien zu diesen Fragen sind bereits in Vorbereitung. (Nature, 2021; doi: 10.1038/s41586-021-03995-1)
Quelle: Charité – Universitätsmedizin Berlin
