Fataler Nebeneffekt: Das Spike-Protein hilft dem Coronavirus nicht nur beim Zelleintritt, es löst auch eine Fusion von nicht-infizierten Zellen aus, wie eine Studie enthüllt. Schon der Kontakt mit kleinsten Mengen des Proteins erzeugt dadurch deformierte Riesenzellen mit bis zu 100 Zellkernen. Diese sterben ab und hinterlassen massive Gewebeschäden. Bedenklich dabei: Antikörper gegen das Virus stoppen diese Zellfusionen offenbar nicht vollständig.
Das krönchenartig vorstehende Spike-Protein ist der wichtigste Türöffner für das Coronavirus SARS-CoV-2. Denn mit dem knubbeligen Kopfteil des Proteins bindet der Erreger an den ACE2-Rezeptor auf unseren Zellen. Dies setzt einen Prozess in Gang, durch den das Virus in die Zellen gelangt und sich vermehren kann. Für die infizierten Zellen endet dieser Befall fatal: Sie werden erst zu Virenfabriken umgebaut und sterben dann ab.
Zellfusion durch Viren-Protein
Doch nicht nur die infizierte Zellen gehen zugrunde: Das Coronavirus kann selbst bei nicht befallenen Zellen und Geweben schwerwiegende Schäden anrichten, wie ein Forschungsteam um Samuel Theuerkauf vom Paul-Ehrlich-Institut herausgefunden hat. Möglich wird dies durch eine „Nebenwirkung“ des Spike-Proteins: Es manipuliert nicht nur die Membran der infizierten Zelle, sondern kann auch Fusionen der Zellen untereinander auslösen.
Bei dieser Zellfusion bringt der Kontakt mit dem Spike-Protein die Membranen benachbarter Zellen dazu, sich zu öffnen und dann miteinander zu verschmelzen. Das passiert zum einen durch die von den infizierten Zellen neu produzierten und nach außen ausgestülpten Virenproteine, kann aber auch durch isoliert umhertreibende Spike-Proteine verursacht werden. Für diese sogenannte Fusion-from-without (FFWO) reicht schon der Kontakt mit isolierten Proteinpartikeln – ohne dass das intakte Virus präsent ist.
Solche viralen Zellfusionen kommen auch bei Infektionen mit dem Masernvirus, Herpes simplex oder Retroviren wie HIV vor.
Riesenzellen mit bis zu 100 Kernen
Um herauszufinden, ob und wie effektiv SARS-CoV-2 diese Zellfusionen auslöst, haben Theuerkauf und seine Kollegen menschliche Zellen in Zellkulturen mit speziellen Fluoreszenz-Markern versehen. Leuchten sie auf, zeigt dies an, dass eine Verschmelzung von Zellen stattgefunden hat. In den Tests gaben die Forschenden in einigen Ansätzen Trägerviren mit dem Spike-Protein zu den Zellen, in anderen dagegen isolierte Proteinpartikel ohne intakte Viren.
Es zeigte sich: Schon geringste Mengen von Trägerviren mit dem Spike-Protein reichen in Zellkultur aus, um infizierte und nicht infizierte Zellen verschmelzen und absterben zu lassen. Betroffen sind von dieser Fusion alle Zellen, die den ACE2-Rezeptor auf ihrer Oberfläche tragen. Nach Zugabe von wenigen Nanogramm Protein bildeten sie innerhalb weniger Stunden große Syncytien – durch Fusion entstandene Riesenzellen mit zehn bis 100 Zellkernen.
„Die Syncytien-bildende Aktivität des Spike-Proteins ist bemerkenswert – nicht nur in seiner Geschwindigkeit und seinem Ausmaß, sondern auch darin, wie geringe Mengen des Proteins dafür nötig sind“, schreiben Theuerkauf und sein Team.
Schon der äußere Kontakt mit dem Protein reicht
Ähnlich effektiv ist das Coronavirus auch bei der zweiten Form der Zellverschmelzung, der Fusion-from-without: Schon der Kontakt der Zellen mit isolierten Proteinpartikeln reichte aus, um sie zur Fusion zu bringen – selbst wenn sie selbst nicht vom Virus befallen waren. „Unseres Wissens nach liefern wir damit die erste Demonstration einer Fusion-from-without nicht nur für SARS-CoV-2, sondern für Coronaviren überhaupt“, konstatieren die Forscher.
Die Experimente belegen damit, dass das Coronavirus allein durch den Kontakt mit seinem Protein schon eine zelltötende Wirkung entfalten kann. Dieser Fusions-Effekt könnte zudem erklären, warum sich bei vielen Covid-19-Patienten verschmolzene Riesenzellen im Lungengewebe finden. Dieses Phänomen wurde in anderen Lungeninfektionen zuvor noch nicht beobachtet, wie die Wissenschaftler erklären.
Antikörper verhindern die Fusion nur zum Teil
Was aber passiert, wenn die Coronaviren durch Antikörper angegriffen werden? Stoppt dann auch die Zellfusion? Um das zu testen, setzte das Team sowohl monoklonale Antikörper gegen das Spike-Protein ein als auch gemischte Antikörper aus dem Serum von zwei genesenen Covid-19-Patienten. Das Ergebnis: Alle drei Ansätze verhinderten effektiv das „Aufschließen“ der Zellen durch das virale Spike-Proteins. Die Neutralisation lag bei 97 bis 99 Prozent.
Die Fusion der Zellen konnten die Antikörper jedoch nicht vollständig stoppen: „Der Effekt auf die Zelle-Zelle-Fusion lag in allen drei Ansätzen um eine Größenordnung niedriger“, berichten Theuerkauf und sein Team. Diese Form der Zellschädigung könnte daher selbst nach erfolgreichem Kampf des Immunsystems gegen die Virenvermehrung noch eine Weile anhalten.
Verantwortlich für Spätfolgen?
Möglicherweise, so spekulieren die Wissenschaftler, spielt diese Zellfusion auch für einige Formen des Long Covid oder anderer Spätfolgen eine Rolle. Denn vom Masernvirus ist beispielsweise bekannt, dass es über solche virusbedingten Syncytien im Gehirn seltene Spätfolgen wie Encephalitis verursacht. Bei Herpes treten die syncytialen Riesenzellen in der Haut auf und tragen zu den typischen Herpessymptomen bei.
Welche konkreten Folgen die Zellfusion bei Covid-19-Patienten hat, wo überall im Körper sie auftritt und wie lange sie anhält, muss nun untersucht werden. (iScience, 2021; doi: 10.1016/j.isci.2021.102170)
Quelle: Paul-Ehrlich-Institut – Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel
