Ein normalerweise gegen Diabetes eingesetztes Medikament hat sich auch als wirksam gegen Krebs entpuppt: Das Mittel Troglitazon hemmt Proteine, die bei Tumorzellen den programmierten Zelltod verhindern. Damit ermöglicht es die effektivere Bekämpfung der Tumore durch ein künstlich ausgelöstes „Selbstmordprogramm“.
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Am Ende des Lebens vieler Körperzellen, aber auch von krebszellen steht der programmierte Zelltod, die Apoptose. In vielen Fällen wird die Apoptose ausgelöst, indem ein so genannter "Todesligand" TRAIL an die Zellen, die zugrunde gehen sollen, andockt. Diesen Weg der Selbstzerstörung nutzen Forscher gezielt aus, um Krebszellen zu bekämpfen. Einige Tumorzellen sind jedoch weniger empfänglich für dieses Signal und entziehen sich so ihrer Vernichtung. Ein Forscherteam um Dr. Wilfried Roth aus der Nachwuchsgruppe Molekulare Neuro-Onkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum hat jetzt entdeckt, dass ein Antidiabetikum bestimmte Tumorzellen für die TRAIL-vermittelte Apoptose sensibilisieren kann.
Wirkstoff sensibilisiert Zellen für Zerstörungsmechanismus
Troglitazon ist ein Wirkstoff, der als Antidiabetikum eingesetzt wird.
Kerstin Schultze und ihre Kollegen entdeckten jedoch eine weitere Eigenschaft dieser Substanz: Sie behandelten menschliche Gliom- und Neuroblastomzellen mit Troglitazon und stellten fest, dass diese Tumorzellen viel empfindlicher gegenüber der TRAIL-induzierten Apoptose werden. TRAIL steht für "Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand" und ist ein "Todesligand", das heißt er bindet an auf der Zelloberfläche befindliche Rezeptoren und leitet auf diese Weise den programmierten Zelltod ein.
Zur Bekämpfung von Krebszellen nutzen Wissenschaftler diese Tatsache aus, indem sie die Zellen mit TRAIL behandeln und so die Selbstzerstörung auslösen. Bei bestimmten Hirntumoren funktioniert diese Methode jedoch nicht. Hier sind die Krebszellen resistent gegen diese Behandlung, weil sie intrazelluläre Signalkaskaden blockieren, die zur Apoptose führen. Die Behandlung mit Troglitazon löst dieses Problem, indem es die Zellen für den Zelltod sensibilisiert und die Resistenzmechanismen umgeht.
Hemmung der Apoptose-„Blocker“
In den Zellen fungieren bestimmte Proteine wie Survivin und FLIP als Apoptose-Gegenspieler, indem sie andere Enzyme hemmen, die letztlich zum Zelltod führen. Roth und seine Gruppe konnten zeigen, dass durch Behandlung der Tumorzellen mit Troglitazon die Konzentration dieser antiapoptotischen Proteine signifikant zurückgeht. Das Antidiabetikum hemmt die Expression von Survivin und FLIP, die ihrerseits dafür verantwortlich sind, dass die Signalkaskade der Apoptose zum Erliegen kommt. Weiterhin fanden die Wissenschaftler heraus, dass Troglitazon die Bildung der TRAIL-R2-Rezeptoren stimuliert, also genau der Komplexe an der Zelloberfläche, die den "Todesliganden" binden und so den Startschuss zur Selbstzerstörung der Zelle geben.
Im Hinblick auf eine mögliche Therapie von Gliomen und Neuroblastomen ist Troglitazon ein vielversprechender Kandidat, um die Krebszellen in einer Kombinationsbehandlung zusammen mit TRAIL abzutöten, auch weil der Wirkstoff keine gesunden Körperzellen für die Apoptose sensibilisiert.
(Deutsches Krebsforschungszentrum, 12.07.2006 – NPO)
