Defekte der Arme und Beine zählen zu den häufigen Fehlbildungen beim Menschen und reichen von geringfügigen Veränderungen der Finger und Zehen bis zum vollständigen Fehlen ganzer Gliedmaßen. Viele dieser Extremitäten-Defekte haben eine genetische Ursache. Das „Krankheitsgen“ für die schwere Fehlbildung der Tetraamelie haben jetzt Gießener Wissenschaftler identifiziert.
Das vollständige Fehlen aller vier Extremitäten, das auch als „Tetraamelie“ bezeichnet wird, ist eine besonders schwere Form der Extremitäten-Defekte und Folge einer Störung eines der frühesten „Schalter“ für die Gliedmaßenentstehung. Durch die Kenntnis der genetischen Ursache dieser sehr seltenen Fehlbildung können neue Einblicke in einen fundamentalen Aspekt der embryonalen Entwicklung des Menschen gewonnen werden. Dr. Stephan Niemann und Prof. Ulrich Müller vom Gießener Institut für Humangenetik ist jetzt bei einer Familie mit mehreren Betroffenen die Aufklärung des molekularen Defektes der Tetraamelie gelungen. Die Ergebnisse wurden jetzt in der März-Ausgabe des „American Journal of Human Genetics“ veröffentlicht.
Tetraamelie wurde bislang weltweit nur in wenigen Familien beschrieben und wird „autosomal rezessiv“ vererbt, das heißt beide Kopien des mit der Krankheit assoziierten Gens müssen defekt sein, um diese Fehlbildung zu verursachen. Priv.-Doz. Niemann gelang es zunächst zusammen mit Wissenschaftlern vom Center for Medical Genetics in Marshfield (Wisconsin) die chromosomale Region zu lokalisieren, wobei zum Teil DNA aus über zehn Jahre alten archivierten Gewebeproben verwendet wurde. Anschließend konnte Niemann in einem von insgesamt 294 Genen innerhalb dieser Region die Mutation, also den genetischen Defekt, identifizieren. Entsprechend einem autosomal-rezessiven Erbgang fand sich die Mutation bei allen Betroffenen in beiden Kopien des „Krankheitsgens“, während beide Eltern als „Überträger“ jeweils nur eine defekte und eine intakte Kopie dieses Gens tragen.
Das „Krankheitsgen“ für Tetraamelie heißt WNT3 und gehört zur Familie der WNT-Gene, die sowohl bei der embryonalen Entwicklung als auch bei der Entstehung von Tumoren eine Rolle spielen. Ein Mitglied dieser Genfamilie wurde ursprünglich in der Taufliege (Drosophila melanogaster), einem entwicklungsbiologischen Modelltier, als Kontrollgen für die Entwicklung der Flügel beschrieben und dort als „wingless“ (=flügellos) bezeichnet. Während ein Defekt im WNT3-Gen beim Menschen die frühesten Schritte der Ausbildung von Armen und Beinen verhindert, führen analog Mutationen im „wingless“-Gen bei der Taufliege zu schweren Fehlbildungen der Flügel. Die Tatsache, dass bei den Betroffenen in der von den Gießener Humangenetikern untersuchten Familie zudem Fehlbildungen des Gesichts, der Genitalien und der inneren Organe beobachtet wurden, zeigt, dass das WNT3-Gen ferner eine Schlüsselfunktion bei der Entwicklung dieser Organsysteme einnimmt.
Möglicherweise führen Defekte in weiteren Mitgliedern der WNT-Genfamilie zu anderen, molekular bislang nicht aufgeklärten Fehlbildungssyndromen. Alternativ ist denkbar, dass andere Mutationen in diesen wichtigen Kontrollgenen nicht mit dem Leben vereinbar sind und bereits frühzeitig zu einem Absterben des Embryos führen. Die Klärung dieser Fragen ist Gegenstand aktueller Forschungsbemühungen.
(Universität Gießen, 04.03.2004 – NPO)
