Hautkrebs: Ursache für Therapie-Resistenz gefunden

Schalter gefunden: Schwarzer Hautkrebs lässt sich inzwischen oft gut behandeln. Doch bei einem Großteil der Melanome ist die Chemotherapie unwirksam oder ihre Wirkung geht während der Behandlung wieder verloren. Mediziner haben nun die Ursache für diese Therapie-Resistenz gefunden. Verantwortlich ist demnach ein Protein im Sekret der Tumorzellen, über das sich die Melanome Hilfe von unserem Immunsystem holen. Die Erkenntnisse könnten nun den Weg für wirksamere Therapien gegen Hautkrebs ebnen.

Eine der aggressivsten Krebsarten ist das Melanom, auch schwarzer Hautkrebs genannt. Werden die Tumore früh erkannt, lassen sie sich gut entfernen. Oft wird der Hautkrebs allerdings erst entdeckt, wenn er bereits Metastasen gebildet hat. Dann sinken die Überlebenschancen drastisch.

Zwar gibt es inzwischen Medikamente, mit denen sich einige dieser Tumore effektiv bekämpfen lassen, indem die Wirkstoffe bestimmte Signalwege in den Krebszellen blockieren. Doch ein Großteil der Tumore ist entweder von Anfang an resistent gegen diese Chemotherapie oder wird es einige Monate nach Beginn der Behandlung. Die Krankheit schreitet dann trotz Therapie schnell fort.

Tumorvergleich offenbart Unterschiede

Ein Team um Jelena Vasilevska von der Universität Zürich hat nun nach dem molekularen Mechanismus gesucht, über den die Melanome resistent gegenüber der Therapie sind oder werden. Dafür entnahmen die Mediziner mit einer feinen Nadel jeweils vor und während der Therapie Zellen aus den Tumoren von vier Krebspatienten.

„Einige der untersuchten Tumore sprachen auf die Therapie an, während andere eine Resistenz aufwiesen“, sagt Seniorautor Lukas Sommer von der Universität Zürich. In den entnommenen Tumorzellen analysierten die Forschenden dann, welche Gene jeweils abgelesen werden, und verglichen so deren Stoffwechsel. Zudem verglichen sie, welche Zellen sich in der Umgebung von resistenten und nicht-resistenten Tumorzellen befinden.

Krebszellen holen Immunzellen zur Hilfe

Der Vergleich ergab, dass in den behandlungsresistenten Tumoren das Gen POSTN stärker abgelesen wird als bei Tumoren, die auf die Therapie reagierten. Dieses Gen kodiert für ein Protein, das die Krebszellen an ihre Umgebung abgeben, wie das Team berichtet. Die behandlungsresistenten Tumore enthielten zudem in ihrer unmittelbaren Umgebung eine größere Zahl spezieller Makrophagen (TTR) – ein Subtyp von Immunzellen, der die Entstehung von Krebs begünstigt.

Anhand von menschlichen Krebszellen und Mäusen untersuchten Vasilevska und ihre Kollegen anschließend, ob zwischen dem erhöhten Vorkommen des POSTN-Proteins und diesen Makrophagen ein Zusammenhang besteht. Dabei zeigte sich, dass der POSTN-Faktor an Rezeptoren auf der Oberfläche der TTR-Makrophagen bindet. Die so modifizierten Immunzellen schützen dann die Krebszellen vor dem Medikament.

Die Krebszellen senden demnach ein molekulares Signal aus, um mit den Makrophagen zu kommunizieren und sich Hilfe von unserem Immunsystem zu holen. „Deshalb kann die Therapie ihre Wirkung nicht mehr entfalten“, sagt Sommer.

Kombi-Therapie könnte Resistenz überwinden

Die Ergebnisse könnten nun genutzt werden, um mit einem zweiten Medikament gezielt diesen Resistenzmechanismus zu unterdrücken, so dass die ursprüngliche Therapie wieder anschlägt. „Die Studie unterstreicht das Potenzial, gezielt bestimmte Typen von Makrophagen innerhalb der Mikroumgebung des Tumors zu bekämpfen, um die Resistenz zu überwinden“, sagt Sommer. „In Kombination mit bereits bekannten Therapien könnte dies den Behandlungserfolg für Patientinnen und Patienten mit Melanom deutlich verbessern.“ (Cell Reports Medicine, 2024; doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101611)

Quelle: Universität Zürich