Krebs: Schaltbare Antikörper für die Immuntherapie

Vorübergehend stummgeschaltet: Immuntherapien gegen Krebstumore könnten in Zukunft schonender und nebenwirkungsärmer werden. Denn Forscher haben eine Methode gefunden, um therapeutische Antikörper bis zu ihrer Ankunft am Tumor abzuschalten. Erst dort spalten Enzyme der Krebszellen die Schutzkappen auf den Antikörper-Enden ab. Das löst die Immunreaktion aus, die den Tumor zerstört. In Tests in Zellkulturen haben sich zwei solcher abschaltbaren Antikörper bereits bewährt.

Im Kampf gegen Krebs gewinnen Immuntherapien eine immer größere Bedeutung. Einige dieser therapeutischen Antikörper docken an den T-Zellen des Immunsystems an und verhindern, dass diese durch Botenstoffe des Tumors „gelähmt werden. Andere dagegen, wie das gegen Brustkrebs verwendete Trastuzumab (Herceptin), setzen direkt an den Krebszellen an.

Wie Antikörper Tumore bekämpfen

Bei dieser Form der Immuntherapie binden die Antikörper an spezifische, nur bei Krebszellen vorhandene Andockstellen und behindern ihr Wachstum. Der entscheidende Effekt geht aber vom freien Ende dieser Antikörper aus, dem sogenannten Fc-Abschnitt. Er sorgt dafür, dass die Tumorzellen nun von den Killer- und Fresszellen des Immunsystems erkannt und abgetötet wird. Dies wird möglich, weil die Immunzellen die Fc-Enden der Antikörper mit den Fc-Gamma-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche erkennen und andocken.

Das Problem jedoch: Diese Bindung von Immunzellen an die Antikörper findet nicht nur am Tumor statt, sondern auch schon, wenn die Antikörper erst auf dem Weg zu ihrem Wirkungsort sind. Dadurch verursachen die bisherigen Antikörpertherapien oft erhebliche Nebenwirkungen, darunter Thrombosen, ein Schwund von Blutplättchen und auch Schädigungen des Knochenmarks und der Blutbildung.

Schutzkappen für den Weg zum Tumor

Eine mögliche Lösung für dieses Problem hat nun ein Team unter Leitung von Harald Kolmar von der Technischen Universität Darmstadt entwickelt. „Das Ziel unserer Arbeit war es, einen Weg zu finden, die Immunstimulation des Antikörpers vorübergehend zu blockieren und diese erst unmittelbar am Tumor zu aktivieren“, erklärt Kolmar. Ihre Idee: Sie deckten das Fc-Ende der therapeutischen Antikörper mit einer Proteinkappe ab. Dadurch bleiben die Antikörper auf ihrem Weg durch den Körper für das Immunsystem zunächst unsichtbar.

Das ändert sich erst am Tumor: Von den Krebszellen produzierte Enzyme spalten den Proteindeckel ab und legen so die Fc-Enden wieder frei. Die Immunabwehr kann nun diese Enden ansteuern und ihr Zerstörungswerk am Tumor verrichten. „Unseres Wissens nach repräsentiert dieser Ansatz den ersten nichtpermanent Fc-blockierten Antikörper, der durch eine tumor-assoziierte Protease wieder aktiviert werden kann“, schreiben die Forscher.

Tarnung funktioniert…

Um herauszufinden, wie gut dieses Prinzip funktioniert, hat Erstautor Arian Elter es im Rahmen seiner Doktorarbeit bei zwei therapeutischen Antikörpern getestet. Dafür rüstete er diese für die Therapie von Brustkrebs und von Leukämie zugelassenen Antikörper mit den passenden Proteinkappen aus. Dann testete er in Zellkulturen, ob und wie stark menschliche Abwehrzellen auf diese stumm geschaltete Immunglobuline reagierten und wie sich dies bei Kontakt der Antikörper mit Krebszellen änderte.

Das Ergebnis: Wie erhofft blieb die Reaktion der Immunzellen auf die maskierten Antikörper weitgehend aus. Die Proteinkappe reduzierte die Interaktion um den Faktor 2.700 bis 7.100, wie das Team berichtet. Wichtig jedoch: Die Schutzkappe behinderte die Antikörper nicht beim Auffinden und Binden an die Krebszellen, wie die Tests ergaben. Die modifizierten Antikörper dockten ähnlich gut an Tumorzellen wie ihre unveränderte Versionen.

… Enttarnung und Abtötung der Tumorzellen auch

Und auch das Zerstörungswerk der Antikörper blieb effektiv: Sobald sie an den Krebszellen angedockt hatten, verloren sie ihre Proteinkappen und die Immunzellen begannen, die Tumorzellen anzugreifen. „In beiden Fällen wird der Antikörper erst nach Spaltung durch die Tumor-assoziierten Enzyme aktiviert und somit wird eine kontrollierbare Medikation mit potentiell reduzierten Nebenwirkungen möglich“, resümiert Elter. Die Rate der abgetöteten Tumorzellen lag in den Tests genauso hoch wie bei unveränderten therapeutischen Antikörpern.

Als nächstes müssen nun Tierversuche zeigen, ob dieser Ansatz auch im lebenden Organismus funktioniert. Sollte das der Fall sein, könnte diese Methode der reversiblen Abschaltung von Antikörpern neue Möglichkeiten für Immuntherapien gegen Krebs eröffnen. (Frontiers in Immunology, 2021; doi: 10.3389/fimmu.2021.715719)

Quelle: Technische Universität Darmstadt