Kugelfisch-Gift aus dem Labor

Ersatz für Opioide: Das Nervengift von Kugelfischen ist eine potenzielle Alternative zu gängigen Opioid-Schmerzmitteln. Forscher haben nun einen neuen Weg gefunden, wie sich das sogenannte Tetrodotoxin künstlich im Labor herstellen lässt. Ihr Synthese-Verfahren könnte den Weg für eine industrielle Herstellung des hochgiftigen Stoffs ebnen – und damit neue Möglichkeiten für Forschung und Arzneimittelproduktion eröffnen.

Kugelfisch gilt in Japan als besondere Delikatesse, doch eine Fugu-Mahlzeit ist immer auch mit einem gewissen Nervenkitzel verbunden. Denn wird der Fisch falsch zubereitet, kann das böse Folgen haben. Der Grund: Der Meeresbewohner enthält das potente Nervengift Tetrodotoxin (TTX) – einen Stoff, der schwere Lähmungserscheinungen bis hin zum Tod verursachen kann. Schon ein bis zwei Milligramm reichen aus, um einen erwachsenen Menschen ins Jenseits zu befördern.

In der Europäischen Union ist die Einfuhr als Lebensmittel und die Zubereitung von Fugu daher verboten. Allerdings wecken der Kugelfisch und sein Gift auch hierzulande Interesse – nicht bei Köchen, sondern bei Medizinern. So haben Studien jüngst gezeigt, dass TTX schmerzlindernd wirkt und eine Alternative zu gängigen Opioiden sein könnte. Gebunden an ein biologisch abbaubares Polymer wird das Gift im Körper nur ganz langsam und in winzigen Dosen frei und wäre dadurch ein sicheres Therapeutikum.

Hochkomplexe Struktur

Um das Toxin weiter erforschen und eines Tages als Medikament herstellen zu können, suchen Wissenschaftler derzeit nach einfachen und zuverlässigen Syntheserouten. Sie wollen wissen: Wie lässt sich der Naturstoff künstlich im Labor nachbauen? Einige Forscherteams haben in den vergangenen Jahren bereits erste mögliche Verfahren präsentiert. Nun stellen Keigo Murakami von der Nagoya-Universität und seine Kollegen einen weiteren Syntheseweg vor.

Tetrodotoxin aus gängigen Ausgangsstoffen zu produzieren, ist keine leichte Angelegenheit. Denn das Nervengift weist eine einzigartige und hochkomplexe Struktur auf. Wie die Wissenschaftler erklären, besteht der Stoff aus einer Art Käfig – einem trizyklischen Orthoester – sowie einem zyklischen Guanidin-Baustein, einem wichtigen Bauelement vieler biologischer Moleküle. Das Tetrodotoxin-Gerüst ist dabei hoch oxidiert und weist fünf Hydroxylgruppen auf.

Wie baut man den Naturstoff nach?

Um diese Struktur zu synthetisieren, starten Murakami und seine Kollegen mit einer Silicium-haltigen Komponente und einem Enon – Enone sind spezielle Formen von Ketonen. Zwischen diesen beiden Ausgangsstoffen kommt es zu einer sogenannten Diels-Adler-Reaktion, bei der Bindungen zwischen Kohlenstoffatomen aufgebaut werden. Im Ergebnis entsteht ein trizyklisches Zwischenprodukt mit geeigneter räumlicher Anordnung, um die Hydroxylgruppen korrekt anknüpfen und später den „Käfig“ konstruieren zu können.

Für den notwendigen Guanidin-Baustein führen die Forscher zunächst mithilfe einer speziellen Reaktionsabfolge eine Aminogruppe ein. Dann werden in mehreren Schritten die notwendigen Verbrückungen für die Käfigstruktur aufgebaut und eine Hydroxymethylgruppe an den Käfig angeknüpft. Über weitere Reaktionsschritte entsteht so schließlich das Tetrodotoxin.

Hoffnung für Schmerzpatienten

Mit dem neuen Verfahren gibt es nun eine weitere Möglichkeit, das Kugelfisch-Gift im Labor nachzubauen und in Zukunft womöglich industriell zu produzieren. Dabei sind nicht nur exakte Nachbildungen des Nervengifts möglich, wie die Wissenschaftler betonen. Tauscht man einzelne Komponenten aus, lassen sich über ihren Reaktionsweg leicht auch weitere, strukturell verwandte Moleküle synthetisieren.

Neue Schmerzmittel auf Basis von Naturstoffen wie Tetrodotoxin könnten vor allem für Patienten mit starken chronischen Schmerzen neue Hoffnung bedeuten. Denn gegen Schmerzen bei Krebs oder anderen Leiden helfen oft nur Opioide. Diese Derivate des Opiums aber können innerhalb kürzester Zeit süchtig machen und eine Überdosis kann tödlich enden. In den USA hat die Verschreibung Opioid-basierter Schmerzmittel zu einer regelrechten Suchtwelle geführt – Experten sprechen von der Opioidkrise. (Angewandte Chemie, 2020; doi: 10.1002/ange.201916611)

Quelle: Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V./ Wiley