Wie kommt es zu Blutkrebs? Trotz vieler Forschungserfolge in den letzten Jahren ist diese Frage noch immer nicht endgültig beantwortet. Wissenschaftler des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch haben nun einen Mechanismus entschlüsselt, der entscheidend an der Entstehung von Leukämie beteiligt ist. Die Forscher konnten eine neuartige Funktion eines Genschalters aufklären, der die Blutzellbildung steuert, und wenn er mutiert ist, das Ablesen genetischer Information verhindert. Die mögliche Folge: Blutkrebs.
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Eine entscheidende Rolle spielt dabei, so die Forscher, das Myeloblastose Protein (c-Myb), das die Vermehrung und Reifung von Blutzellen nicht nur durch Bindung an die DNA steuert, sondern, und das ist neu, auch deren Verpackung in bestimmte Protein-Strukturen, dem so genannten Chromatin. Die Forscher um Dr. Xianming Mo und Professor Achim Leutz berichten über ihre Ergebnisse in der neuesten Online-Ausgabe der amerikanischen Fachzeitschrift „Genes and Development“.
Das Blut bildende System mit seiner Vielzahl an roten Blutkörperchen und weißen Immunzellen geht von Stammzellen im Knochenmark aus. Die Produktion und die Reifung von Blutzellen steht unter der Kontrolle einer Reihe von Genschaltern, so genannten Transkriptionsfaktoren, die das Ablesen der geeigneten Erbinformation von der Erbsubstanz DNA steuern. Damit jedoch die normale Entwicklung und Funktion von Blutzellen gewährleistet ist, müssen verschiedene Gene, deren Produkte – Proteine – maßgeblich an der Ausprägung der Eigenschaften einer Zelle beteiligt sind, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in unterschiedlichen Mengen abgelesen werden.
Ein für die Blutzellentwicklung wichtiger und bei allen Wirbeltieren vorkommender Transkriptionsfaktor ist das c-Myb Protein, das zunächst die Vermehrung früher Blutvorläuferzellen und dann deren Reifung koordiniert. Mutationen in c-Myb selbst haben weit reichende Folgen auf die Blutbildung: Bereits vor mehr als 65 Jahren wurde eine Variante des Myb Transkriptionsfaktors entdeckt, welches in Geflügel Blutzellkrebs, die so genannte Leukämie, auslöst. Bei diesem Prozess kommt es zur Entkopplung von Zellteilung und Zellreifung und damit zur unkontrollierten Anhäufung unreifer Blutzellen. Seither versuchen Forscher mit zellbiologischen und molekularbiologischen Methoden Einblick in die Mechanismen der Blutzellentstehung und der Leukämieentstehung zu erlangen.
Hoffnung auf neue Therapien
Wie die MDC-Forscher jetzt zum ersten Mal zeigen konnten, kontrolliert der normale zelluläre Myb Transkriptionsfaktor das Ablesen genetischer Information nicht nur durch seine Bindung an Genorte, sondern er wechselwirkt auch mit den Proteinen, Histone genannt, die die DNA zu Chromatin verpacken, wie das Garn auf eine Garnrolle. Dadurch moduliert der Transkriptionsfaktor die Verpackungsdichte der Chromatinstruktur, die in entscheidendem Maß die Ablesbarkeit der Gene mitbeeinflusst.
Mutiertes und damit Leukämie induzierendes Myb hat jedoch diese Fähigkeit zur Veränderung der Chromatinstruktur verloren. Gleichzeitig schaltet es die Gene aus, die für die Zellreifung zuständig sind. Die Folge davon ist: die Blutvorläuferzellen vermehren sich unkontrolliert, bleiben unreif und werden zu Leukämiezellen, die ihre zukünftigen Aufgaben „vergessen“ haben.
In der Petrischale kann diese Blockade der Zellreifung, wie die Forscher fanden, durch Zugabe einer chemischen Substanz, dem Trichostatin A (TSA), wieder aufgehoben werden. TSA blockiert bestimmte Enzyme, die Histon Deacetylasen (HDAC), die wiederum die Verpackungseigenschaften der Histone und somit die Ablesbarkeit der Gene modifiziert. Krebsforscher testen TSA bisher im Reagenzglas und im Tierversuch.
Es bleibt abzuwarten, welchen Einfluss diese neue Erkenntnis auf die Entwicklung neuer Therapien in der Medizin haben wird. Die Mutation, an Hand derer die Forscher den Mechanismus der Leukämieentstehung aufklären konnten, wurde beim Menschen bisher nicht gefunden.
(idw – Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), 30.09.2005 – DLO)
