Neuer Ansatz gegen hartnäckige Tumore: Deutsche Forscher haben einen Hemmstoff identifiziert, der resistente Tumore wieder anfällig für Chemotherapeutika machen könnte. Denn diese Hemmstoffmoleküle blockieren ein Transportprotein, durch das die Krebszelle das giftige Krebsmedikament aus ihrem Inneren nach draußen pumpt. Sollte sich diese Wirkung in Tierversuchen bestätigen, dann könnte dies neue Ansätze gegen mehrere Krebsarten eröffnen.
Die Chemotherapie ist noch immer unsere wichtigste Waffe gegen Krebs. Meist werden dabei Cytostatika verabreicht – Substanzen, die die Zellteilung hemmen und so die Krebszellen an der Vermehrung hindern und letztlich abtöten. Doch gerade bei schon metastasierten Tumoren wirken diese Mittel oft nicht mehr – die Krebszellen haben Resistenzen entwickelt. Meist geschieht dies mithilfe bestimmter Proteinpumpen, die die Chemotherapeutika aus dem Zellinneren heraustransportieren, bevor sie ihre Wirkung entfalten können.
Proteinpumpe macht Krebszellen resistent
Deshalb haben Forscher um Henry Döring von der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg nach einem Hemmstoff gesucht, der diese Transportpumpen bei Krebszellen blockieren kann. Dabei konzentrierten sie sich auf die Proteinpumpe MRP4, die bei Krebsarten wie Lymphomen, Hirntumoren, Pankreaskrebs sowie einigen Formen von Knochenkrebs, Hirntumoren und Nierenkrebs vorkommen kann. Von MRP4 ist zudem bekannt, dass sie mehrere Klassen von Chemotherapeutika aus den Krebszellen herausbefördern kann.
Auf Basis der Struktur dieser Proteinpumpe suchten Döring und sein Team gezielt nach chemischen Verbindungen, die an diese Struktur andocken und sie so blockieren können. In ersten Tests erwies sich dabei eine Gruppe von 1,4-Dihydropyridinen als vielversprechend. Diese Wirkstoffe werden bereits in einige Blutdrucksenkern eingesetzt.
Hemmstoffe im Zellkulturtest
Für ihre Versuche testete das Team verschiedene Versionen dieser Moleküle an Krebszellkulturen mit und ohne MRP4-Pumpe. Die Zellen wurden erst mit dem Dihydropyridin, dann mit dem gängigen Chemotherapeutikum Mercaptopurin behandelt. Ein Farbstoffmarker zeigte an, ob die Pumpen noch arbeiteten oder nicht.
Das Ergebnis: Normal anfällige Tumorzellen reagierten wie erwartet sensibel auf das Chemotherapeutikum – bei einer Dosis von knapp 25 Mikromol starb die Hälfte der Zellen ab. Die dank Proteinpumpe resistenten Zellen vertrugen dagegen die zehnfache Dosis. Wurden sie jedoch mit 1,4-Dihydropyridinen behandelt, sank ihre Toleranz wieder auf gut 33 Mikromol ab. Sie sind demnach wiederfast genauso sensibel gegenüber dem Zellgift wie die nichtresistenten Krebszellen.
Chemotherapie wieder wirksam
„Unser bester Hemmstoff hat demnach die Anfälligkeit der Zellen auf das Krebsmittel wiederhergestellt“, schreiben Döring und sein Team. Sollte sich dies bestätigen, dann könnte dieser Hemmstoff künftig dabei helfen, resistente, bisher nicht auf Chemotherapeutika ansprechende Tumore zu bekämpfen. Zumindest die Krebsarten, die die MRP4-Pumpe tragen, könnten dann effektiver behandelt werden.
Allerdings muss die Wirksamkeit der neuen Mittel nun erst noch in weiteren präklinischen Tests bestätigt werden. Insbesondere geht es dabei um die Frage, wie spezifisch diese Dihydropyridin-Varianten die Proteinpumpe MRP4 hemmen, um Nebenwirkungen zu verringern. Sind die Substanzen erfolgreich, folgen mehrjährige klinische Studien, um die Wirksamkeit an Patienten zu bestätigen. (Molecules, 2020; doi: 10.3390/molecules26010018)
Quelle: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
