Paradox: Schmerzmittel fördert Schmerzgedächtnis

Überraschender Effekt: Opioide gelten eigentlich als potente Schmerzmittel. Doch jetzt belegt eine Studie, dass diese Mittel Nervenschmerzen sogar verlängern und chronisch machen können – und das schon nach kurzer Einnahme. Der Grund: Die Opioide machen Zellen im Rückenmark überaktiv und sorgen so für übersteigerte Schmerzsignale ans Gehirn, wie Forscher im Fachmagazin „Proceedings of the National Academy of Science“ berichten.

Ob am Ischiasnerv, an den Gliedmaßen oder anderswo: Chronische Nervenschmerzen sind besonders hartnäckig und lassen sich schwer behandeln. Einer der Gründe dafür ist das Schmerzgedächtnis: Die anfänglichen Schmerzreize verändern die Aktivität von Zellen im Rückenmark und Gehirn und machen sie überempfindlich für Reize. Als Folge tut es selbst dann noch weh, wenn der eigentliche Grund längst ausgeheilt ist.

Bisher werden schwere neuropathische Schmerzen oft mit Opioiden behandelt, weil nur sie deren Intensität zu lindern vermögen – und auch in der Hoffnung, so der Bildung eines Schmerzgedächtnisses vorbeugen zu können. Eine Studie mit Ratten weckte 2012 sogar die Hoffnung, das Schmerzgedächtnis durch eine sehr hohe Dosis eines Opioids wieder löschen zu können.

Morphin gegen Ischiasschmerzen

Doch Peter Grace von der University of Colorado in Boulder und seine Kollegen haben nun eine bisher unbekannte, geradezu paradoxe Nachwirkung von Opioiden bei solchen Schmerzen entdeckt: Sie fördern das Schmerzgedächtnis statt es zu verhindern. Für ihre Studie untersuchten die Forscher, wie das Opioid Morphin den Verlauf neuropathischer Schmerzen bei Ratten beeinflusst. Dafür reizten sie in einem Eingriff unter Narkose den Ischiasnerv der Tiere durch Einengung und lösten so Nervenschmerzen aus.

Einige der Tiere erhielten danach fünf Tage lang zweimal täglich eine Infusion von Morphin, die anderen bekamen nur eine Salzlösung. Anschließend testeten die Forscher regelmäßig mit Hilfe verschiedener Reiztests, wie lange die Schmerzen der Ratten anhielten und wie sensibel ihr Ischiasnerv auf eigentlich nicht-schmerzhafte Reize reagiert.

Morphin dockt an Opioid-Rezeptoren an und hemmt dadurch Schmerzen. Im Rückenmark aber entfaltet es eine bisher unbekannte Nebenwirkung. © gemeinfrei, HG iStock.com

Schmerzen verlängert statt gelindert

Das Ergebnis: Entgegen den gängigen Erwartungen half das Morphin langfristig nicht gegen die Schmerzen – im Gegenteil. Die Ratten, die das Opioid bekommen hatten, litten doppelt so lange an Schmerzen wie ihre Artgenossen aus der Kontrollgruppe. Noch Monate später zeigten die Tiere Anzeichen für eine verstärkte Sensibilität und Schmerzen, wie die Forscher feststellten.

„Wir zeigen damit zum ersten Mal, dass selbst eine nur kurze Einnahme von Opioiden langfristige negative Folgen für die Schmerzen haben kann“, sagt Grace. „Dass Opioide sogar zu chronischen Schmerzen beitragen können, hätte man zuvor nicht erwartet.“

Doppelschlag im Rückenmark

Nähere Untersuchungen enthüllten, dass dieser scheinbar paradoxe Effekt durch einen zuvor unbekannten Mechanismus im Rückenmark ausgelöst wird. Dort sitzen neben Nerven auch die sogenannten Mikroglia-Zellen, die normalerweise eher als „Aufräumer“ dienen und Zelltrümmer und Mikroben beseitigen.

Doch wenn diese Mikroglia erst einen Schmerzreiz bekommen, und dann mit Opioiden in Kontakt kommen, entgleist ihre Aktivität, wie die Forscher beobachteten. Spezielle Rezeptoren in den Zellen werden überaktiv und schütten große Mengen von Interleukin-1Beta aus – einem Botenstoff, der die benachbarten Nervenzellen übersensibel für weitere Schmerzreize macht.

„Das ist, als wenn man einen Dimmschalter am Rückenmark voll aufdreht“, erklärt Grace. „Der Doppelschlag von Schmerzreizen und Opioidwirkung lässt erst die Gliazellen und dann die Schmerzneuronen wild werden.“ Wie die Forscher berichten, ist dies der erste Beleg dafür, dass auch die Mikrogliazellen des Rückenmarks am Entstehen chronischer Schmerzen beteiligt sind.

Nebenwirkung ausgeschaltet

Die Ergebnisse legen nahe, dass die Behandlung mit opioidhaltigen Schmerzmitteln die Chronifizierung von Nervenschmerzen sogar fördern kann, statt sie zu verhindern. Noch ist diese negative Wirkung zwar nur für Ratten belegt, die Forscher vermuten aber, dass dieser Effekt auch beim Menschen in ähnlicher Form auftritt.

Aber es gibt auch eine gute Nachricht: Dieser unerwünschte Nebeneffekt der Opioid-Schmerzmittel lässt sich gezielt ausschalten, ohne dass die schmerzlindernde Wirkung der Mittel beeinträchtigt wird. Im Versuch gelang dies den Forschern, indem sie bei den Ratten die Aktivität spezieller Rezeptoren in den Mikroglia-Zellen hemmten. „Die über die Opioid-Rezeptoren bewirkte Schmerzlinderung bleibt erhalten, währen gleichzeitig die anhaltende Sensibilisierung eliminiert wird“, berichten sie. (Proceedings of the National Academy of Science, 2016; doi: 10.1073/pnas.1602070113)

(University of Colorado at Boulder/ PNAS, 31.05.2016 – NPO)