In die Wiege gelegt: Bei der früh beginnenden Parkinsonform sind die Dopamin-produzierenden Nervenzellen wahrscheinlich schon von Geburt an geschädigt. Dies legen nun Experimente mit induzierten Stammzellen betroffener Patienten nahe. Neuronen, die sich aus diesen Zellen entwickeln, weisen demnach von Beginn an Fehlfunktionen auf. Dies legt auch nahe: An dieser Krankheitsform sind bisher noch unbekannte genetische Einflussfaktoren beteiligt.
Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Alzheimer. Kennzeichnend für dieses Leiden ist der fortschreitende Niedergang Dopamin-produzierender Nervenzellen im Gehirn. Weil Dopamin als wichtiger neuronaler Botenstoff unter anderem die Weiterleitung von Signalen an die Muskulatur steuert, führt sein Verlust zu motorischen Symptomen: Zittrige Hände, steife Muskeln und verlangsamte Bewegungen gehören zu den typischen Zeichen einer Parkinson-Erkrankung.
Bei den meisten Patienten manifestiert sich die Krankheit nach dem 60. Lebensjahr. Doch zehn Prozent der Betroffenen sind erst zwischen 21 und 50 Jahre alt, wenn sich die charakteristischen Symptome erstmals zeigen. „Früh beginnende Parkinson-Fälle sind besonders herzzerreißend, weil sie die Menschen in der Blütezeit ihres Lebens treffen“, sagt Michele Tagliati vom Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles.
Zellen im Embryonalzustand
Der Mediziner und seine Kollegen um Erstautor Alexander Laperle haben sich dieser früh beginnenden Parkinsonform nun näher gewidmet. Denn bisher ist über ihre Ursachen kaum etwas bekannt. Zwar leiden manche der jungen Patienten an einer seltenen erblichen Krankheitsvariante. „Die meisten Betroffen haben jedoch weder eine familiäre Parkinson-Vorgeschichte, noch besitzen sie bekannte Risikomutationen in ihrem Erbgut“, erklären die Forscher.
Um mehr über die Hintergründe der frühen Parkinson-Entstehung herauszufinden, entnahmen die Wissenschaftler Blutzellen von drei Patienten im Alter zwischen 30 und 39 Jahren, bei denen bisher keine familiären und genetischen Prädispositionen für die Erkrankung bekannt waren. Diese Zellen wandelten sie dann mithilfe eines speziellen Verfahrens in induzierte pluripotente Stammzellen um. Die Zellen befanden sich somit wieder in einem Zustand wie im Embryonalstadium und konnten sich zu unterschiedlichen Geweben entwickeln.
„Fenster in die Vergangenheit“
In einem nächsten Schritt regte das Forscherteam die von den jungen Betroffenen gewonnenen Stammzellen dazu an, sich zu Dopamin-produzierenden Neuronen zu differenzieren. Die Idee dahinter: „Diese Technik öffnet uns ein Fenster in die Vergangenheit und zeigt, wie die Dopamin-Nervenzellen zu Beginn des Lebens unserer Patienten ausgesehen und funktioniert haben könnten“, erklärt Laperles Kollege Clive Svendsen.
Entscheidend ist, dass beim Prozess der Reprogrammierung die meisten epigenetischen Modifikationen gelöscht werden. Sollten sich krankhafte Veränderungen an den Neuronen zeigen, müssten diese daher durch die genetische Komposition des Patienten zustande kommen – und sie repräsentieren die allerersten Stadien der Erkrankung, wie die Wissenschaftler betonen.
Abnormale Neuronen
Tatsächlich zeigte sich: Die aus den Zellen der Parkinson-Patienten gewonnenen Nervenzellen hatten einige abnormale Eigenschaften. Im Gegensatz zu Neuronen von gesunden Kontrollpersonen sammelten sich bei ihnen unter anderem Ablagerungen des Proteins Alpha-Synuclein an – dass diese schädlichen Proteinablagerungen eine Rolle für die Parkinson-Krankheit spielen, gilt seit langem als erwiesen.
Außerdem identifizierten die Forscher Fehlfunktionen bei den als zellulären Recyclingwerken bekannten Lysosomen. Diese sind normalerweise für den Abbau und die Entsorgung von schädlichen oder nicht mehr benötigten Stoffen zuständig. Ihr Defekt fördert nach Ansicht des Teams womöglich die Ansammlung des Alpha-Synucleins. Eine weitere Auffälligkeit: Die Dopamin-Neuronen der Patienten verfügten über erhöhte Konzentrationen der aktiven Version des Enzyms Proteinkinase C – was dieses Enzym mit Parkinson zu tun haben könnte, ist aber noch unklar.
Von Geburt an geschädigt
Alles in allem zeichnet sich damit ab: Bei der früh beginnenden Parkinsonform sind die Dopamin-produzierenden Nervenzellen wahrscheinlich schon von Geburt an geschädigt. „Dies legt nahe, dass es weitere, bisher unbekannte genetische Faktoren gibt, die zur Entwicklung bislang als sporadisch geltender Erkrankungsformen beitragen“, konstatieren die Wissenschaftler.
Bei den betroffenen Patienten kommt es von Kindesbeinen an und zunächst unbemerkt zu fatalen Entwicklungen in den Dopamin-Neuronen. „Wir sehen in diesem Modell die ersten Zeichen einer frühen Parkinson-Erkrankung. Nach 20 bis 30 Jahren tauchen als Folge dann die typischen Symptome auf“, sagt Svendsen.
Möglicher Therapieansatz?
Was lässt sich gegen diesen frühen Beginn der Erkrankung unternehmen? Auf der Suche nach einem Therapieansatz testeten die Forscher, wie unterschiedliche Wirkstoffe die krankhaft veränderten Gehirn-Nervenzellen beeinflussten – darunter Substanzen, die die Funktion der Lysosomen wiederherstellen sollen.
Das vielversprechende Ergebnis: Ein bereits als Mittel gegen Vorstufen von Hautkrebs zugelassenes Medikament namens PEP005 zeigte sowohl bei Zellkulturen in der Petrischale als auch bei Versuchen mit Mäusen Wirkung. Durch die Gabe dieser Substanz sank die Menge der Alpha-Synuclein-Ablagerungen und die der aktivierten Proteinkinase, wie Laperle und seine Kollegen berichten.
Hoffnung auf Behandlung
Die Wissenschaftler hoffen nun, in Zukunft noch mehr über die Besonderheiten der frühen Parkinsonform und potenzielle Therapien herauszufinden. Unter anderem planen sie Untersuchungen dazu, wie das momentan als Gel verfügbare PEP005 sicher und unkompliziert in das Gehirn gebracht werden könnte. „Diese Arbeit macht Hoffnung, dass wir diese Krankheitsvariante eines Tages frühzeitig erkennen und behandeln können“, schließt Tagliati. (Nature Medicine, 2020; doi: 10.1038/s41591-019-0739-1)
Quelle: Cedars-Sinai Medical Center
