DNA-klauendes Monster: In einigen Krebstumoren ist das Erbgut grotesk verändert und bildet übergroße, chaotisch zusammengesetzte Riesenchromosomen. Doch wie diese „Frankenstein“-DNA zustande kommt, blieb mehr als 60 Jahre lang rätselhaft – bis jetzt. Denn australische Forscher haben nun die Entstehung dieser Neochromosomen entschlüsselt – und geradezu kannibalistische Abläufe aufgedeckt.
Die Neochromosomen geben Krebsforschern schon seit den 1950er Jahren Rätsel auf. Denn vor allem in den Zellen von Weichteiltumoren, den Liposarkomen, finden sich häufiger diese seltsamen DNA-Gebilde. Statt 23 säuberlich getrennter Chromosomen enthalten diese Zellen sogenannte Neochromosomen. Diese sind mehrfach so groß wie ein normales Chromosom und können 600 Millionen Basenpaare enthalten – darunter sind auch enorm viele Extrakopien von Krebsgenen.
Spurensuche in Tumorzellen
Um herauszufinden, wie diese „DNA-Monster“ entstehen, entnahmen Dale Garsed vom Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne und seine Kollegen Zellproben aus Liposarkomen und analysierten deren DNA mit Hilfe modernster Sequenziertechnologien. Da dabei Zellen in unterschiedlichen Stadien der Neochromosomenbildung erfasst wurden, konnten die Forscher aus den Ergebnissen den genauen Ablauf dieses Prozesses rekonstruieren.
„Das war ein wenig wie Archäologie, weil wir in den Ruinen eines katastrophischen Ereignisses herumgesucht haben, um das Ganze zu verstehen“, sagt Koautor Anthony Papenfuss von der University of Melbourne.
Erst Zerstörung, dann Genklau
Wie sich zeigte, geht der Bildung der „Frankenstein“-DNA tatsächlich zunächst eine Art Katastrophe voraus: die Zerstörung des Chromosoms 12. Dessen Trümmer ordnen sich anschließend grob ringförmig an und werden bei den Zellteilungen mitkopiert und auf die Tochterzellen verteilt. Im Laufe dieses Prozesses beginnt dann die abnormale Umwandlung, wie die Forscher berichten: Die kleinen Ringe wachsen heran, weil in ihnen bestimmte, für den Krebs günstige Gene selektiv vermehrt werden.
Damit nicht genug, greifen diese Ringe nun auch die restlichen normalen Chromosomen an: „In einigen Zelllinien von Liposarkomen haben wir DNA aus jedem Chromosom der Zelle gefunden, dazu zwischen 60 und 100 Kopien von Schlüssel-Onkogenen“, berichtet Mitautor David Thomas vom Garvan Centre of Medical Research in Sydney. Ab einem bestimmten Punkt teilt sich der Ring aus DNA und wird linear. „Zu dem Zeitpunkt, wenn wir uns die Tumorzellen unter dem Mikroskop anschauen, sehen wir dann die langgestreckten Riesenchromosomen“, so der Forscher.
Als Abschluss „klaut“ sich das Riesengebilde dann noch die Endstücke eines normalen Chromosoms. Diese Telomere sind wichtige Puffer für das Erbmaterial, weil sie bei jeder Zellteilung einen Teil verlieren, aber keine wichtigen Informationen enthalten. „Dieser Krebs manipuliert den normalen Replikationsprozess auf eine raffinierte Weise“, konstatiert Thomas. „Er erzeugt ein Monster, das selektiv die Gene stiehlt und vermehrt, die es zum Wachsen und Überleben benötigt.“
Ansatzpunkt für Therapie
Doch das Wissen um dieses „DNA-Monster“ und seine Entstehung könnte auch dazu beitragen, neue Ansatzpunkte für eine Therapie gegen diese Weichteiltumore zu entwickeln. Denn wie ein Experiment der Forscher ergab, sind die Neochromosomen auch eine Schwachstelle der Krebszellen: „Als wir die Schlüssel-Onkogene, die in den Krebszellen massiv vermehrt waren, blockierten, starben die Tumorzellen ab“, berichtet Thomas.
Ob sich dieses bisher nur in Zellkulturen getestete Verfahren auch zu Behandlung von Patienten eignet, muss nun weitere Forschung zeigen. (Cancer Cell, 2014; doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.010)
(Garvan Centre of Medical Research, 11.11.2014 – NPO)
