Warum Darmkrebs oft so hartnäckig ist

Tumorinterne Kommunikation: Wenn Darmkrebs mit einer Chemotherapie behandelt wird, sterben oft nur Teile der Tumore ab. Warum, haben Forschende nun herausgefunden. Demnach setzen sterbende Krebszellen Moleküle frei, die benachbarte Tumorzellen warnen. Diese programmieren daraufhin ihre Signalwege so um, dass sie vor dem induzierten Zelltod geschützt sind. Das Wissen um diesen Warneffekt könnte nun neue Ansätze für die Krebstherapie eröffnen, wie das Team in „Nature“ berichtet.

Darmkrebs ist in Deutschland die zweithäufigste Ursache für einen Krebstod. Als Risikofaktoren gelten unter anderem eine ballaststoffarme, fleischlastige Ernährung, Übergewicht und Rauchen. Die Tumoren und ihre Vorstufen lassen sich bei Früherkennung durch Darmspiegelung oder Stuhltests zwar meist gut erkennen und entfernen. Ist der Darmkrebs jedoch fortgeschritten, ist er oft hartnäckig und gängige Chemotherapien wirken nur unvollständig. Teile der Tumore erweisen sich dann als resistent gegen die eingesetzten Mittel.

Molekulares Warnsignal an die Nachbarn

Warum Teile der Darmkrebstumore der Chemotherapie widerstehen, haben nun Mark Schmitt von der Goethe-Universität Frankfurt und seine Kollegen herausgefunden. Für ihre Studie hatten sie aus Patienten isolierte Darmkrebszellen zu Tumor-Organoiden herangezüchtet und diese mit gängigen Chemotherapeutika wie 5-Fluorouracil behandelt. Durch Markierung verschiedener Enzyme und Botenstoffe konnten sie dann mitverfolgen, wie die Krebszellen darauf reagierten.

Es zeigte sich: Kurz vor ihrem Zelltod senden die von der Chemotherapie geschädigten Krebszellen eine Art Warnsignal aus. Sie schütten große Mengen von Adenosintriphosphat (ATP) aus, das an sogenannte P2X4-Purinorezeptoren auf der Oberfläche ihrer Tumorzell-Nachbarn andockt. Dadurch wird in diesen Nachbarzellen ein wichtiger Überlebenssignalweg aktiviert, der sie vor dem Zelltod schützt und den Tumor resistent gegenüber der Therapie macht.

Gegen die Chemotherapie gewappnet

Die durch die Chemotherapie sterbenden Darmkrebszellen warnen demnach ihre Nachbarzellen und fördern so deren Resistenz gegen das therapeutische Zellgift. Als Folge blockieren diese den zellulären Mechanismus, durch den die Chemotherapie normalerweise das „Selbstmordprogramm“ der Krebszellen aktiviert. Dies erklärt, warum Darmkrebstumoren im fortgeschrittenen Stadium so schwer ganz zu beseitigen sind.

„Wir waren überrascht zu sehen, dass Tumorzellen Mechanismen der Kommunikation entwickelt haben, die so weit gehen, dass selbst noch die sterbenden Tumorzellen aktiv daran mitwirken, bei einem therapeutischen Angriff das Überleben ihrer Nachbarn zu gewährleisten“, sagt Schmitts Kollege Florian Greten. Dies zeige, dass es trotz jahrelanger Forschung immer noch unbekannte Mechanismen gebe, durch die sich Tumore den Therapien entziehen.

Kombinationstherapie hebt Resistenz auf

Gleichzeitig eröffnet das Wissen um diesen tumorinternen Warnmechanismus auch neue Chancen, diese Resistenz der Krebszellen zu verhindern. Erste konkrete Ansätze dafür fanden die Forschenden in Tests bei Mäusen mit menschlichen Darmkrebstumoren. Erhielten sie zusätzlich zu dem bei Darmkrebs gängigen Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil den immunsuppressiven Hemmstoff Rapamycin, ging die Warnung ins Leere: Das Rapamycin blockierte die Andockstelle der Nachbarzellen und verhinderte so ihre Abwehrreaktion.

Als Folge erhöhte sich die Effizienz der Chemotherapie um ein Vielfaches und ursprünglich resistente Tumore sprachen sehr gut auf die Chemotherapie an. Die Darmkrebstumoren der Mäuse schrumpften mit dieser Kombinationstherapie deutlich stärker als mit nur dem gängigen Mittel. „Wir haben große Hoffnung, dass wir durch die Unterbrechung der Kommunikation zwischen den Zellen auch in Patienten diese enorme Steigerung in der Wirkung der Standardtherapie erzielen können“, sagt Greten.

Sein Kollege Schmitt ergänzt: „Unsere Ergebnisse liefern nun einen neuen vielversprechenden Ansatzpunkt, mittels Kombinationstherapie die Ansprechrate fortgeschrittener kolorektaler Karzinome auf gängige Chemotherapeutika erheblich zu verbessern.“ (Nature, 2022; doi: 10.1038/s41586-022-05426-1)

Quelle: Goethe-Universität Frankfurt am Main