Wie Frauen ihr X-Chromosom ausschalten

Stummgeschaltet: Bei allen Frauen ist nur eines ihrer X-Chromosomen aktiv, das andere wird schon im Embryonalstadium ausgeschaltet. Nun haben Forscher ein Protein identifiziert, das an diesem wichtigen Prozess maßgeblich beteiligt ist. Entscheidend für das Stummschalten der Gene des zweiten X-Chromosoms ist demnach ein Protein namens SPEN. Dieses bindet an für die Genregulation wichtige Bereiche und unterdrückt die Transkription – fehlt es, bleibt das zweite X-Chromosom aktiv.

Bei allen Säugetieren unterscheiden sich Männchen und Weibchen in Bezug auf ihre Geschlechtschromosomen. Während männliche Individuen ein X- und ein Y-Chromosom besitzen, verfügt das weibliche Geschlecht über zwei X-Chromosomen. Daraus ergibt sich jedoch ein potenzielles Problem. Denn auf dem X-Chromosom befinden sich eine Vielzahl von Genen, die auf dem Y-Chromosom fehlen. Diese Erbinformationen müssten bei Weibchen im Vergleich zu Männchen daher überrepräsentiert sein.

Damit genau das nicht passiert, wendet die Natur einen Trick an: Sie schaltet in weiblichen Zellen jeweils ein X-Chromosom aus. An diesem Prozess ist ein Molekül namens Xist beteiligt, das das Chromosom selbst produziert. Diese nicht-kodierende RNA wickelt das Chromosom ein und löst schließlich dessen Inaktivierung aus. Wie dieser epigenetische Prozess genau vonstatten geht, war bisher jedoch unklar. „Die molekularen Mechanismen hinter dem Ausschalten der X-Chromosom-Gene sind seit Jahrzehnten ein Rätsel“, erklärt Francois Dossin vom Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg.

Wie funktioniert das Stummschalten?

Um der Lösung des Rätsels auf die Spur zu kommen, haben sich Dossin und seine Kollegen nun dem sogenannten SPEN-Protein gewidmet. Dieses ist eines von mehreren Proteinen, die an die Xist-RNA binden, wie Experimente vor Kurzem enthüllt haben. SPEN ist zudem dafür bekannt, über unterschiedliche Prozesse die Transkription von Genen unterdrücken zu können. Doch ist es auch am Stummschalten der Gene des zweiten X-Chromosoms beteiligt?

Dies testeten die Wissenschaftler bei Experimenten mit Mäuse-Embryos und embryonalen Mäuse-Stammzellen. Dabei zeigte sich: Wurde die Konzentration von SPEN in den Zellen deutlich reduziert, fand die überlebenswichtige Inaktivierung des X-Chromosoms nicht statt. Das Protein muss demzufolge eine wesentliche Rolle dafür spielen.

Die Rolle der SPOC-Domäne

Wie das Forscherteam feststellte, wird SPEN unmittelbar nach der Mobilisierung von Xist rekrutiert, bindet an diese RNA und sammelt sich entlang des X-Chromosoms an. Dabei interagiert das Protein aber nur an für die Genregulation wichtigen Stellen mit dem Chromosom – im Wesentlichen steht es mit sogenannten Promotoren und Enhancern in Kontakt. Diese beeinflussen, wie DNA-Abschnitte abgelesen werden. Sind die Gene stummgeschaltet, löst sich SPEN wieder ab.

Untersuchungen unter anderem mithilfe der Massenspektrometrie offenbarten, dass für das Stummschalten der Gene vor allem eine spezifische Domäne des Proteins verantwortlich ist: SPOC. SPOC hemmt die Transkription von DNA in RNA und interagiert mit einer Reihe von Proteinen, die für Prozesse wie die Chromatin-Remodellierung und die RNA-Synthese eine Rolle spielen und so die Genexpression beeinflussen.

„Noch ganz am Anfang“

So beobachteten Dossin und seine Kollegen unter anderem Interaktionen zwischen der Proteindomäne SPOC und Methyltransferasen. Solche Enzyme sorgen dafür, dass Methylgruppen an die DNA angehängt werden – DNA-Methylierungen gehören zu den wichtigsten bekannten epigenetischen Veränderungen. Alles in allem deuten die Ergebnisse dem Team zufolge darauf hin: Die SPOC-Domäne des Proteins SPEN fungiert als eine Art Brücke, die Xist mit wesentlichen Faktoren verknüpft, die für die Inaktivierung des X-Chromosoms von Bedeutung sind.

Doch bis dieser spannende Prozess vollständig entschlüsselt ist, ist noch Einiges an Forschung nötig. „Bei der Aufgabe, alle molekularen Mechanismen hinter der X-Aktivierung zu verstehen, stehen wir noch ganz am Anfang“, erklären die Wissenschaftler in einer Mitteilung.

Verbreiteter Mechanismus

Doch auch jenseits der Stummschaltung der X-Chromosom-Gene könnten die neuen Erkenntnisse von Bedeutung sein. Denn wie die Forscher berichten, bindet SPEN nicht nur an Xist, sondern auch an andere nicht-kodierende RNA-Moleküle. Zudem gibt es weitere Proteine, die über eine SPOC-Domäne verfügen – sie kommen sowohl bei Tieren, als auch bei Pflanzen und Pilzen vor.

„Die Rekrutierung von SPEN und anderen SPOC-haltigen Proteinen könnte daher ein weit verbreitetes Mittel sein, um über vielfältige epigenetische und transkriptionelle Kontrollmechanismen die Transkription zu unterbinden“, so das Fazit des Teams. (Nature, 2020; doi: 10.1038/s41586-020-1974-9)

Quelle: European Molecular Biology Laboratory (EMBL)