Y-Chromosom: Verlust macht Männer kränker

Klein, aber unverzichtbar: Im Alter verlieren Männer das Y-Chromosom in einem Teil ihrer Körperzellen. Jetzt bestätigt eine Studie, dass dies das Herz und wahrscheinlich auch andere Organe schädigt und zur kürzeren Lebensdauer von Männern beitragen kann. Denn wenn das männliche Geschlechtschromosom in weißen Blutkörperchen fehlt, lösen diese im Herzgewebe eine Entzündungsreaktion und Vernarbung aus, die die Herzfunktion schwächt, wie Forschende im Fachmagazin „Science“ berichten.

Männer haben statt des zweiten X-Chromosoms ein Y-Chromosom. Dieses hat im Laufe der Evolution fast 90 Prozent seiner ursprüngliche Genmenge verloren und ist nur ein Drittel so groß wie sein weibliches Gegenstück. Die wenigen noch auf dem Y-Chromosom erhaltenen Gene regeln die Spermienproduktion und Geschlechtsentwicklung, der Rest wird von stark variablen Genabschnitten aufgefüllt, deren Funktionen erst zum Teil bekannt sind.

Lange vermutete man sogar, dass das Y-Chromosom eines Tages ganz aussterben könnte. Schließlich kann dieser Erbgutträger durch Mutationen in einigen Zellen des Mannes verloren gehen, ohne dass der Betroffene daran stirbt. Bei rund 40 Prozent aller 70-jährigen Männer ist ein solcher mosaikartiger Verlust des Y-Chromosoms (mLOY) in Körperzellen nachweisbar. Betroffen sind davon vor allem die sich schnell teilenden Zellen des Blutes, darunter auch weiße Blutkörperchen.

Ist das fehlende Y schuld an Krankheiten und frühem Tod?

Doch ist dieser Verlust des Y-Chromosoms wirklich harmlos? „Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass mLOY mit einer kürzeren Lebensdauer und einem vermehrten Auftreten von altersbedingten Erkrankungen, darunter auch Tumoren und Alzheimer verknüpft ist“, erklären Soichi Sano von der University of Virginia in Charlottesville und seine Kollegen. Auch ein Zusammenhang mit dem erhöhten Risiko für Arteriosklerose, Herzinfarkte und Schlaganfälle wird vermutet.

Bisher gab es für diesen Verdacht aber keinen experimentellen Beweis. Sano und sein Team haben den Zusammenhang von Y-Chromosom-Verlust und Krankheiten deshalb genauer untersucht. Für ihre Studie veränderten sie das Genom von alternden Mäusen so, dass diesen in zwei Dritteln ihrer weißen Blutkörperchen das Y-Chromosom fehlte – ähnlich wie bei mLOY. Die Forschenden testeten dann, ob und wie dies die Funktion des Herzens und anderer Organe in den folgenden Monaten beeinflusste.

Verstärkte Vernarbung des Herzgewebes

Tatsächlich zeigte sich ein Effekt: Anders als ihre unbehandelten Altersgenossen entwickelten die mLOY-Mäuse schneller eine altersbedingte Herzschwäche und starben früher. Nähere Analysen ergaben, dass die Tiere verstärkt unter einer Fibrose litten – Vernarbungen am Herzen, die die Funktion des Herzmuskels beeinträchtigen. Auch in den Lungen und Nieren der mLOY-Mäuse fanden die Forschenden 15 Monate nach dem Y-Chromosom-Verlust vermehrt fibrotische Verwachsungen.

Damit zeigten die Mäuse ähnliche Symptome und Leiden, wie sie auch bei älteren Männern mit mosaikartigem Y-Chromosomen-Verlust vermehrt auftreten. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Mäuse die typischen Aspekte des mLOY-Phänotyps rekapitulieren“, schreiben Sano und sein Team. Der Verlust des Y-Chromosoms in den weißen Blutkörperchen reichte bei diesen Tieren aus, um sie im Alter kränker zu machen.

Aber warum? Eine genauere Untersuchung des Herzgewebes zeigte, dass die Vernarbung durch Makrophagen mit Chromosomenverlust ausgelöst wird: Diese weißen Blutkörperchen aktivieren im Herzgewebe den Wachstumsfaktor TGF-beta1, der Entzündungen und die Fibrose fördert. Als die Forschenden diesen Wachstumsfaktor durch einen monoklonalen Antikörper blockierten, verringerten sich auch die Vernarbungen bei den mLOY-Mäusen.

Auch beim Menschen nachweisbar

Was aber bedeutet dies für ältere Männer? Sind diese Befunde auf den Menschen übertragbar? Um das zu prüfen, werteten Sano und sein Team Daten einer britischen Langzeitstudie aus. Bei 223.338 über 50-jährigen Teilnehmern der UK Biobank untersuchten sie, ob es einen Zusammenhang zwischen dem Anteil der Y-Chromosomen-freien weißen Blutkörperchen und dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Todesfälle gab.

Das Ergebnis: „Männer mit einem höheren Anteil von weißen Blutkörperchen mit mLOY haben ein höheres Risiko, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu sterben“, berichtet Koautor Lars Forsberg von der Universität Uppsala in Schweden. „Dies stimmt mit den Ergebnissen im Mausmodelle überein und deutet daraufhin, dass mLOY auch beim Menschen eine direkte physiologische Wirkung hat.“

Ansatzpunkt für Prävention und Therapie

Damit liefert diese Studie eine experimentelle Bestätigung dafür, dass der Verlust des Y-Chromosoms in Blutzellen die Gesundheit von Männern beeinträchtigen kann. „Unsere Resultate sprechen dafür, dass mLOY kausal zur Fibrose, Störungen der Herzfunktion und Sterblichkeit von Männern beiträgt“, konstatieren Sano und sein Team. Ähnlich sieht es auch Hartmut Geiger von der Universität Ulm: „Eine mögliche Verbindung hatte man schon vorher vermutet. Neu und sehr überzeugend an dieser Studie ist, dass es gelang, einen kausalen Zusammenhang tatsächlich nachzuweisen“, kommentiert der nicht zum Autorenteam gehörende Mediziner.

Das Wissen um die kausalen Zusammenhänge eröffnet nun neue Chance, die schädlichen Effekte des Y-Chromosomen-Verlusts zu verhindern. Sano und sein Team konnten an ihren Mäusen bereits zeigen, dass ein bereits gegen Lungenfibrose beim Menschen zugelassenes Medikament auch die Vernarbungen am Herzen der mLOY-Mäuse verringerte. Die so behandelten Tiere lebten dadurch länger. Ob das auch bei Männern mit mLOY funktioniert, müssen nun klinische Studien zeigen.

Folgen auch für andere Organe?

Sano und sein Team haben sich in ihrer Studie primär auf die Auswirkungen des Y-Chromosomen-Verlusts für das Herz konzentriert – wenngleich sie bei ihren Mäusen auch Folgen bei Lungen und Nieren und möglicherweise sogar das Gehirn nachweisen konnten: Alternde mLOY-Mäuse taten sich in Gedächtnistests deutlicher schwerer als ihre Altersgenossen.

Nach Ansicht von Elisabeth Zeisberg von der Universitätsmedizin Göttingen legt dies nahe, dass der Verlust des männlichen Y-Chromosoms in Blutzellen auch anderswo im Körper Schäden anrichten kann: „Es ist gut möglich, dass diese Studie eine Vorreiterstudie für viele weitere sein wird und nur die Spitze des Eisbergs aufzeigt bei der Frage, welche Rolle Mosaik-Chromosomenverluste in Stammzellen für die Pathogenese verschiedener Organe spielen.“, kommentiert die nicht an der Studie beteiligte Forscherin. (Science, 2022; doi: 10.1126/science.abn3100)

Quelle: University of Virginia Health System