Hoffnung auf Heilung: Forscher haben erstmals den Gendefekt der Sichelzellen-Krankheit bei menschlichen Blutzellen repariert. Mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 ersetzten sie die krankmachende Mutation durch die korrekten DNA-Basen. Das Entscheidende dabei: Es wurden zum ersten Mal genügend gesunde Blutzellen erzeugt, um Patienten künftig mit dieser Methode heilen zu können, wie die Wissenschaftler berichten.
Die Genschere CRISPR/Cas 9 gilt als das vielversprechendste neue Werkzeug, um das Erbgut von Mensch und Tier zu editieren. Mit Hilfe dieser Methode können defekte Genteile und Mutationen gezielt aus der DNA herausgeschnitten und durch die richtigen Basen ersetzt werden. Bisher haben Forscher mit CRISPR bereits eine erbliche Muskelschwäche repariert, eine Alzheimer-Mutation korrigiert und – ethisch stark umstritten – ein Resistenzgen gegen HIV in einen Embryo eingeschleust.
Gendefekt in Blutzellen
Einen weiteren Erfolg haben nun Mark DeWitt von der University of California in Berkeley und seine Kollegen mit dieser Genschere erzielt. Ihnen gelang es, den Gendefekt der Sichelzellen-Anämie in Blutzellen zu reparieren. Bei dieser Krankheit führt eine Punktmutation in beiden DNA-Strängen dazu, dass eine Komponente des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin fehlgebildet ist.
Als Folge klappen die normalerweise runden roten Blutkörperchen sichelförmig zusammen. Dadurch können sie weniger Sauerstoff transportieren, verursachen Gefäßverstopfungen und die Betroffenen leiden an Anämie, Schmerzen, Organschäden und einem frühen Tod. Einzige Abhilfe ist bisher eine Knochenmarkstransplantation, durch die die Erkrankten Blutstammzellen ohne den Gendefekt erhalten – eine risikoreiche und aufwändige Prozedur.
Mutation korrigiert
DeWitt und seine Kollegen haben eine alternative Lösung entwickelt, bei der der Gendefekt an Ort und Stelle repariert wird: in den Blutstammzellen des Patienten. Für ihre Studie isolierten die Forscher zunächst sogenannte CD34+ Blutstammzellen aus dem Blut von Menschen mit Sichelzellen-Anämie. Das Erbgut dieser Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen trägt den Gendefekt.
Diese Blutstammzellen hielten die Forscher in Kultur und gaben speziell angepasste CRISPR/Cas9-Moleküle hinzu. Diese Genscheren drangen in die Zellen ein und lagerten sich an der DNA-Sequenz an, in der die fehlerhafte Mutation saß. Der Molekülkomplex schnitt dann die falschen Basen aus und ersetzte sie durch die korrekten Genbausteine.
Ausreichend hohe Reparaturraten
Und es funktionierte: Die Genschere korrigierte auf diese Weise immerhin rund 25 Prozent der Gendefekte in den Blutstammzellen, wie die Forscher berichten. Fehlerhafte Genschnitte, sogenannte Off-Target-Effekte, traten dabei nur wenige auf. Als Folge produzierten die solcherart reparierten Zellen nun wieder gesunde rote Blutkörperchen, statt wie zuvor nur deformierte Sichelzellen.
„Das ist ein wichtiger Fortschritt“, sagt Koautor Mark Walters von der University of California. „Denn zum ersten Mal haben wir damit einen Anteil erfolgreicher Korrekturen bei den Stammzellen erreicht, der ausreicht, um Patienten mit Sichelzellen-Anämie zu helfen.“
Wiederansiedlung erfolgreich
Doch damit diese Gentherapie einem Patienten hilft, muss ein weiterer Schritt erfolgen: die Rückführung der reparierten Blutstammzellen in seinen Blutkreislauf. „Damit die Genkorrektur sich manifestieren kann, müssen die Stammzellen sich beim Empfänger wieder einnisten und vermehren“, erklären die Wissenschaftler.
Um dies ohne Risiko für Menschen zu testen, nutzten sie dafür Mäuse, deren Immunabwehr außer Kraft gesetzt war. Über eine Infusion erhielten sie die menschlichen, per Genschere editierten Blutstammzellen. Das Ergebnis: Auch 16 Wochen nach der Infusion waren bei den Mäusen Blutstammzellen mit der Reparatur nachweisbar. Ihr Anteil war dabei um das Neunfache höher als bei bisherigen Gentherapie-Versuchen.
Hoffnung auch für andere Blutkrankheiten
Nach Ansicht der Forscher könnte diese Form der Gentherapie mit CRISPR/Cas9 neue Chancen für eine heilende Behandlung der Sicherzellen-Anämie eröffnen. „Noch ist allerdings einiges an Arbeit zu tun, bevor dieser Ansatz bei menschlichen Patienten eingesetzt werden kann“, betont Seniorautor Jacob Corn von der University of California.
Unter anderem muss die Genschere weiter optimiert und an größeren Mengen von Mäusen getestet werden. Erst wenn sich diese Genreparatur als sicher und verträglich herausstellt, könnten dann erste klinische Studien mit Menschen erfolgen – möglicherweise noch innerhalb der nächsten fünf Jahre, wie die Forscher berichten.
Die Genschere CRISPR/Cas9 könnte möglicherweise auch bei anderen Blutkrankheiten helfen, sagen DeWitt und seine Kollegen. „Die Sichelzellenkrankheit ist nur eine der vielen Blutkrankheiten, die durch eine Einzelmutation im Erbgut verursacht werden“, sagt Corn. „Es ist daher sehr gut möglich, dass diese Methode der Genreparatur auch für diese Krankheiten genutzt werden kann.“ (Science Translational Medicine, 2016; doi: 10.1126/scitranslmed.aaf9336)
(University of California – Berkeley, 13.10.2016 – NPO)
