In Hungerzeiten schnallen Zellen den Gürtel enger: Sie beginnen ihre eigenen Proteine und Zellorganellen zu verdauen. Ein internationales Wissenschaftlerteam hat nun erstmals einen Mechanismus vorgeschlagen, der erklärt, wie so genannte Autophagosomen erkennen, welche Proteine oder Organellen davon betroffen sein sollen.
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Die als Autophagie bezeichnete Selbstverdauung findet in speziellen Zellbestandteilen, den Autophagosomen, statt. Was bei einfachen Hefezellen eine Überlebensstrategie für schlechte Zeiten ist, hat sich im Laufe der Evolution zu einem Selbstreinigungsprozess weiter entwickelt: In Säugetieren beseitigen die Autophagosomen auch fehlgefaltete Proteine, beschädigte Organellen oder krankmachende Bakterien. Ist diese Funktion gestört, können vermehrt Infektionskrankheiten sowie Krebs, Parkinson oder Alzheimer auftreten.
Biochemiker der Goethe-Universität haben nun in Kooperation mit der Universität Tromsø, Norwegen, dem Weizmann Institut, Israel, und dem Tokyo Metropolitan Institute, Japan, neue Erkenntnisse dazu vorgelegt, wie die Autophagosomen die Zellinhalte identifizieren, die zu beseitigen sind.
„Molekulare Schredder“
„Es ist schon erstaunlich, dass die Autophagie seit über 30 Jahren bekannt ist, aber bisher noch niemand nach Rezeptoren gesucht hat, die dem Prozess seine Selektivität verleihen“, erklärt Professor Ivan Dikic der am Institut für Biochemie II der Goethe-Universität arbeitet. Ihm kam zugute, dass seine Gruppe über viele Jahre einen anderen Selbstreinigungsprozess der Zelle entschlüsselt hat: die Zerlegung kleiner Moleküle im Proteasom, einer Art „molekularen Schredder“.
„Wir wissen, dass die zur Entsorgung bestimmten Moleküle mit einem kleinen Protein, dem Ubiquitin, markiert werden. Dieses wird dann von einem Rezeptor am Eingang des Proteasoms erkannt“, sagt Dikic. „Es lag nahe, einen ähnlichen Mechanismus für die Verdauung in Autophagosomen vorzuschlagen“.
Anders als das Proteasom, das eine komplexe molekulare Maschine darstellt, sind Autophagosomen einfach gebaut: Es handelt sich um doppelte Membranen, die im Zytoplasma herum schwimmen. Ähnlich den weißen Blutkörperchen können sie größere Proteine oder sogar Zellorganellen einschließen. Da sie keine eigenen Enzyme besitzen, um ihren Inhalt zu verdauen, verschmelzen sie anschließend mit Lysosomen.
Wie „Protein-Schrott“ andockt
Als kürzlich ein Forscherteam von Yoshinori Ohsumi vom National Institute for Basic Biology im japanischen Okazaki berichtete, die Außenseite der Autophagosomen sei mit Ubiquitin ähnlichen Proteinen (ATG8) bestückt, und nachwies, dass diese für die Autophagie spezifisch sind, wurden Dikic und sein Mitarbeiter Vladimir Kirkin hellhörig. Sie begannen gezielt nach Kandidaten für Autophagie-Rezeptoren zu suchen, die an die Familie der ATG8-Proteine binden.
Wie die Forscher in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Molecular Cell“ berichten, konnten sie mit Methoden der Zellbiologie, Biochemie und Maus-Genetik neben dem bereits bekannten p62/SQSTM1-Protein ein weiteres Protein identifizieren, das als Rezeptor infrage kommt: das in Tumoren gehäuft auftretende Probein MBR1. Beide Proteine haben eine ähnliche, kettenförmige Struktur. An einen Ende binden sie an Ubiquitin, das die zur Entsorgung bestimmten Protein-Aggregate und Organellen kennzeichnet. Benachbart zu dem Ubiquitin bindenden Ende der Rezeptor-Proteine befindet sich eine Domäne, die an die Familie der ATG8-Proteine auf der äußeren Membran der Autophagosomen bindet. Auf diese Weise könnte der „Protein-Schrott“ am Autophagosom andocken und anschließend von der Membran umschlossen werden.
Weitere Forschung geplant
Kirkin will diese Erkenntnisse in einem nächsten Schritt für die Entwicklung neuer Wirkstoffe nutzbar machen. Dikic hat das Ziel, auch bei Mitochondrien, die für oxydativen Stress in der Zelle verantwortlich sind, nach Rezeptoren für die Autophagie auf diesen wichtigen Zellorganellen zu suchen.
(idw – Goethe-Universität Frankfurt am Main, 02.03.2009 – DLO)
